Elabela-APJ轴在心血管系统疾病中的作用

张建奇 张明 吴熙 张基昌

大量研究证实，Elabela在血管内皮细胞、成纤维细胞等非心肌细胞中高度表达，通过与血管紧张素Ⅰ型受体相关蛋白(APJ)结合参与了一系列心脏保护作用，维持着心血管系统的稳态。

1 Elabela-Apelin-APJ系统简介

1993年，加拿大学者O′Dowd[1]发现了具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体APJ。Tatemoto等[2]于1998年从牛胃分泌物中提取了APJ的第一个内源性配体，并命名为Apelin。Apelin和APJ在人体内分布广泛，在心血管系统中，Apelin和APJ主要分布于血管平滑肌细胞、内皮细胞以及心肌细胞中。Apelin与APJ结合后通过一系列G蛋白依赖的信号通路发挥降低动脉血压、增加心肌收缩力、减少梗死面积等心脏保护作用[3-5]。

2013年Chng等[6]在斑马鱼中发现了APJ的新型配体Elabela。Elabela在啮齿动物的心脏、胚胎干细胞、肾脏及血管等组织中均有表达，在胚胎发育时期参与心脏和血管的形成在成年期参与维持心血管系统稳态[6-8]。在Elabela缺失或APJ敲除小鼠中可观察到严重的心脏发育异常甚至胚胎早期死亡[9-10]。在人体内，Elabela主要分布于胚胎、干细胞与成人的肾脏组织和前列腺[6，11]。在心血管系统中，Elabela主要存在于血管内皮细胞与成纤维细胞[12]。Elabela-APJ轴通过抑制环磷酸腺苷(cAMP)生成、促进钙动员和增加胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)磷酸化等，在心血管系统中发挥心脏保护作用[11,16]。

2 Elabela-APJ轴与心血管系统疾病

2.1 Elabela-APJ轴与高血压

原发性高血压患者血浆Elabela水平显著降低，与收缩压及舒张压呈负相关，推测Elabela的减少可能与内皮障碍导致Elabela合成释放减少有关[17]。高盐饮食诱导的大鼠经持续的Elabela治疗后，高血压发生时间推迟，肾小球结构得到保留，肾纤维化及其相关的基因表达减少[15]。Elabela还可以舒张小鼠的主动脉与冠状动脉[6，11]，以静脉注射的方式分别给予小鼠Apelin和Elabela后，观察到小鼠体内血压均明显降低[18]，表明这两种肽在小鼠体内均能够发挥降压作用，但其降压的机制却不同：Elabela对内皮剥脱血管的舒张作用仅轻微下降，而且用一氧化氮(NO)抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酶(L-NAME)处理血管后，Elabela对血管的舒张作用未见明显下降，说明Elabela对血管的舒张作用既不依赖内皮也不依赖NO[11]。

肾素-血管紧张素系统(RAS)在高血压的形成过程中起着关键的作用，而血管紧张素转换酶/血管紧张素转换酶2(ACE/ACE2)比值增加能够增强RAS的生理效应。Elabela治疗能减少FOXM1 mRNA的表达，从而下调ACE的转录。输注血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)能显著提高小鼠的血压，同时输注Elabela和AngⅡ则显著降低了AngⅡ诱导的高血压[19]，表明Elabela能够抑制ACE的生成并直接拮抗AngⅡ的血管收缩作用。Xu等[20]在大鼠的远端肾单位观察到Elabela通过拮抗RAS，抑制了大鼠的血压升高并保护了肾单位。

Deng等[13]在实验中发现，经大鼠静脉分别注射Elabela、Apelin和生理盐水后，Elabela组大鼠的尿流率明显增多，并且尿液渗透压和Na+、K+等电解质的排泄显著降低。经大鼠腹腔注射上述3种物质后，Elabela组大鼠的水摄入量明显增多。在加入Elabela拮抗剂后，Elabela组大鼠的尿流率低于生理盐水组，并且水摄入量也明显减少。表明Elabela能够发挥液体调节作用，可作为容量依赖性高血压的潜在治疗靶点。

Yang等[12]的动物及临床研究发现，动脉中Elabela的表达要高于静脉，且冠状动脉中表达水平最高。肺动脉高压(PAH)患者的肺组织中，Elabela表达为阳性的血管数量及Elabela的mRNA表达水平均明显下降。在PAH模型大鼠的右心室中，Elabela及APJ的mRNA表达水平均下降。在PAH大鼠体内注入Elabela后，其右室收缩压下降，右室肥厚和肺动脉重构均得到缓解，表明除原发性高血压外，外源性Elabela治疗对肺动脉高压也有效。

2.2 Elabela-APJ轴与心肌梗死

成年期小鼠心脏Elabela水平较胚胎期明显下降。前降支结扎的心肌梗死模型小鼠Elabela及APJ水平在心肌梗死4周后显著上调，与左室射血分数(LVEF)呈中度相关[14]。Dönmez等[21]的临床研究中，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在心肌梗死后第一天，Elabela水平与肌钙蛋白I(cTnI)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平呈中等正相关，与LVEF呈中等负相关。江宜乐等[22]也观察到了类似的结果，并在稳定型心绞痛患者中观察到Elabela水平与冠状动脉狭窄程度呈正相关，表明Elabela可以作为心肌梗死严重程度的预测因子。

在上述临床研究和动物实验中，Elabela与LVEF相关性的结论截然相反。由于外源性输注Elabela后确实观察到受损心脏的心功能改善[16]，对心功能恢复有促进作用。我们推测，由于心肌梗死患者的心脏受到严重的急性损伤，心功能在短时间内急剧下降；而小鼠的心功能在心肌梗死后的第4周时已经有了一定程度的恢复，这可能是两类实验结论相反的原因。

研究发现，抑制氧化应激可以促进心肌梗死后心脏的修复和愈合[23]。心梗模型大鼠行再灌注后，连续4 d经腹腔注射Elabela，2周后心肌梗死面积明显缩小，心功能显著改善：左室舒张末期内径(LVEDD)和左室收缩末期内径(LVESD)的增幅明显减弱，LVEF和左室短轴缩短率(LVFS)明显恢复；且与心肌损伤严重程度相关的指标如肌酸激酶同工酶(CK-MB)、cTnI水平显著降低，抗氧化应激因子如谷胱甘肽(GSH)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性显著升高，氧自由基(OFR)代谢产物丙二醛(MDA)水平明显下降[16]。Xi等[24]通过应用Elabela类似物Fc-ELA-21，对心梗模型大鼠进行了持续4周的治疗，显著改善了心功能，减少了心肌细胞凋亡，抑制了心梗区域的纤维化，同时还观察到了梗死区域的血管新生。由此得出，外源性注射Elabela通过抑制氧化应激促进心肌梗死后心脏的修复和愈合，同时通过减少细胞凋亡、抑制心肌纤维化和促进血管生成等心血管保护作用改善受损的心功能。

2.3 Elabela-APJ轴与心力衰竭

心力衰竭(心衰)是各种病因所致器质性心脏病的终末阶段，在心衰小鼠心脏中Elabela被诱导表达，并且与APJ的表达和LVEF相关[14]。王治等[25]发现，慢性心衰竭患者的LVEF随纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级的增加而降低，血浆Elabela水平随之明显升高，且与NT-ProBNP呈正相关，与LVEF呈负相关。

对急性心肌梗死后的心衰，凋亡是心肌细胞不断丢失并造成心室功能恶化的根源。陈旭翔等[26]用Elabela与缺血缺氧条件下的心肌细胞共培养，观察到Elabela作用于APJ后通过上调miRNA-133a，显著减少心肌细胞在缺血缺氧条件下的凋亡。提示Elabela可能通过抑制缺血条件下心肌细胞的凋亡，防止心功能恶化。

RAS过度激活是心衰发生发展的重要决定因素。Sato等[19]对野生型和APJ敲除小鼠进行主动脉弓结扎(TAC)手术，术后均接受2周的Elabela治疗。野生型小鼠经Elabela治疗后超声心动图示LVFS变化不明显，ACE生成减少，且Ang Ⅱ诱导的促心肌纤维化和心肌肥厚基因的表达显著下调。APJ敲除小鼠在Elabela治疗后心脏间质纤维化没有改善，与心肌肥厚和纤维化相关基因的表达未受影响。这些结果表明，外源性Elabela治疗能够以APJ依赖的方式拮抗RAS，从而保护心脏免受压力超负荷所致的心功能障碍、心肌肥厚和纤维化的影响。

Perjés等[14]发现在Langendorff灌流的离体大鼠心脏中，Elabela呈剂量依赖型地增加ERK1/2磷酸化，增加心肌收缩力，降低灌注压。ERK1/2通路抑制剂可以抵消其所产生的50%的正性肌力作用，表明除ERK1/2通路外，Elabela还能通过其他途径发挥正性肌力作用。Apelin可以通过蛋白激酶C(PKC)通路发挥正性肌力作用，而PKC通路抑制剂并未减弱Elabela对心脏的收缩作用，说明Elabela对心脏的正性肌力作用并不依赖于PKC通路。

此外，Elabela还能够通过增加液体摄入量和排出量来调节大鼠体内液体稳态[13，18]，这种液体调节机制可能作为治疗心衰潜在的靶点。

3 小结

Elabela在高血压、心肌梗死、心衰等心血管系统疾病中有显著的心脏保护效益，有广泛的应用前景。相信随着研究的不断深入，Elabela将能够造福于临床心血管疾病患者。