危重症获得性衰弱的研究进展

冯会颖 黄琳娜 张楠楠 詹庆元

1中国医学科学院北京协和医学院 (研究生院) 中日友好医院100029；2济宁医学院附属医院呼吸与危重症医学科272001

1892年Osler在脓毒症患者中发现了神经肌肉功能障碍[1]。1977年MacFarlane和Rosenthal报道了1例哮喘持续状态患者在应用机械通气后出现四肢瘫痪[2]。可见很早以前便有学者观察到了ICU 的脓毒症患者和哮喘持续状态的机械通气患者出现神经肌肉功能障碍和四肢瘫痪的情况。随着认识的逐渐加深,上述现象被归纳为危重症获得性衰弱 (intensive care unit acquired weakness,ICU-AW)。ICU-AW 为一异质性临床综合征,包括危重症多发性神经病 (critical illness polyneuropathy,CIP)、危重症肌病(critical illness myopathy,CIM)及危重症多发性神经肌病。ICU-AW 平均患病率为57% (9%～87%),脓毒症患者ICU-AW 的患病率更高达50%～100%[3]。近年来,随着ICU 治疗水平的提高,ICU 患者的生存率逐步提高[4],ICU-AW 的患病总人数随之增多,由此导致的躯体功能障碍及出院后生活质量的严重下降成为ICU 医师不得不关注的重要临床问题[4]。本文就ICU-AW 的危险因素、临床表现、诊断方法、预防及治疗等方面的研究进展进行综述,以提高ICU 医务人员对本病的认识。

1 危险因素

ICU-AW 的危险因素有很多,目前最明确且报道最多的危险因素是脓毒症和高血糖。在CIP 第一次被报道时,脓毒症、全身炎症反应、多器官系统衰竭就被认为是重要危险因素[5],所以此后的许多研究重点关注了脓毒症患者的神经肌肉并发症[6-8],炎症导致微循环障碍使周围神经和器官灌注受损为其机制。高血糖是ICU-AW 的独立危险因素[5],血糖升高可使肌肉的异常自发活动增加,从而导致ICU-AW[9]。一些前瞻性研究报道糖皮质激素和神经肌肉阻滞剂的使用可能导致ICU-AW[10-11]。糖皮质激素与ICUAW 的关系尚未完全明确,有些研究表明糖皮质激素是ICU-AW 的危险因素,可以导致ICU-AW[12-13],而有些研究表明低至中等剂量糖皮质激素 (如ARDS患者早期每日服用甲强龙＜1 mg/kg,晚期＜2 mg/kg)不会导致ICU-AW[5,14-16]。在一项前瞻性多中心研究中,ICU-AW 组较对照组糖皮质激素的使用频率高,但ICU-AW 与糖皮质激素的使用时间和累计剂量无关[12,17]。也有研究表明,长期 (32 d)使用糖皮质激素可加重ARDS患者的全身炎症反应[18],这或许会增加ICU-AW 的发生。神经肌肉阻滞剂可用于消除机械通气过程中的人机不同步现象,降低气道内压力,促进气体交换,改善胸壁顺应性,降低气压伤风险。在早期ARDS,神经肌肉阻滞剂可以改善氧合。危重症患者神经肌肉阻滞剂的选择需个体化,不同神经肌肉阻滞剂的推荐剂量不同[19]。神经肌肉阻滞剂与ICU-AW 的关系目前仍未完全明确,不同研究不尽相同[5,20-23]。在一关于神经肌肉阻滞剂应用于ARDS的荟萃分析中 (涉及5个研究,使用的神经肌肉阻滞剂为顺式阿曲库铵,使用方法是50 mg静脉推注,5μg·kg-1·min-1静脉泵入持续48 h,或0.2 mg/kg静脉推注,5μg·kg-1·min-1静脉泵入持续48 h,或15 mg静脉推注,37.5 mg/h静脉泵入持续48 h),发现使用神经肌肉阻滞剂的患者ICU-AW 的发生率更高,神经肌肉阻滞剂是ICU-AW 的独立危险因素,但机制尚不清楚[24]。有研究表明ICU-AW 的发生与神经肌肉阻滞剂的使用时间相关,神经肌肉阻滞剂使用少于48 h 不会增加ICU-AW 的风险[21,23,25]。在Papazian等进行的一项多中心双盲ACURASYS研究中,包括340 例ARDS患者,使用顺式阿曲库铵48 h 没有增加ICU-AW 的风险[23]。此外,ICU-AW 的发生与神经肌肉阻滞剂的具体种类、剂量、伴随药物 (如糖皮质激素)等相关,但由于许多研究神经肌肉阻滞剂的使用时间、剂量未标准化,具体有待进一步研究[19,26]。因此,糖皮质激素及神经肌肉阻滞剂是否会导致ICU-AW,其剂量及使用时间与ICU-AW 的关系仍有待进一步研究。此外,长时间制动亦与危重症患者的肌萎缩相关。据研究报道,肌肉失用与肌肉直径、长度和收缩力的变化相关[10,27],制动时间越长,肌肉萎缩越明显。其他危险因素还包括镇静镇痛[28]、高渗透压、高/低钙血症、低蛋白血症、低血压、女性、老年人、中枢神经系统衰竭如脓毒性脑病、肾衰竭及肾脏替代治疗、血管加压药的使用等[29-31]。

2 病理生理机制

ICU-AW 的病理生理机制复杂,包括神经和肌肉的结构及功能的改变[5]。目前,有关ICU-AW 的病理生理机制的说法有多种理论学说,主要包括轴突变性学说和肌肉萎缩学说。

CIP的主要病理表现主要是轴突变性,而轴突变性的具体病理机制目前尚不完全清楚。有研究表明,脓毒症引起的神经内膜微血管变化在这一病理改变中起重要作用。神经内膜微血管变化使血管通透性增加,从而导致神经内膜水肿并使有毒物质渗透到神经末端,这可能会引起轴突死亡,从而影响轴突的能量传递。而高血糖引起的直接毒性作用和线粒体功能障碍可能导致这一过程的进展。还有这样一种说法：促炎因子可以激活一种表达于内皮细胞的黏附分子,选择素E可以使细胞因子聚集,从而引起组织损伤,而组织损伤又可以引起更多的细胞因子的产生与释放。其中,某些细胞因子有组胺类似物的属性,可以增加血管通透性,从而使神经毒性物质更容易通过细胞膜,并且加重内皮细胞水肿,从而逐渐引起低氧血症及能量消耗,最终导致原发性的轴突变性[30,32]。在CIM 中,一些因素通过某些复杂的形式影响肌肉结构和功能而发挥作用。肌肉萎缩是由肌肉蛋白的分解增加和合成减少引起的。危重症的几个过程包括炎症反应、应激反应、急剧的营养下降等均可能会促进肌肉蛋白的消耗,这其中涉及的主要促炎因子包括肿瘤坏死因子α、IL-1和IL-6等[5]。此外,在CIM早期发现钠通道功能障碍引起肌膜的不可逆性改变,这种肌膜的不可逆性改变也可以解释CIM 的发生[5]。也有研究认为ICU-AW 是危重症患者另一种形式的器官衰竭,微循环障碍使周围神经和器官灌注受损,这在系统性炎症反应综合征和脓毒症的患者中得到了很好的验证[30,32]。

3 临床表现

ICU-AW 最常见的临床表现为对称性肢体无力,此外,肌肉萎缩及通气功能障碍、肌肉深反射减弱或消失、远端感觉缺失等亦可出现。但需注意不同类型的ICU-AW 的临床表现不完全相同,深入了解不同类型的异同点有助于对ICU-AW 具体类型进行鉴别。CIP 患者的肌无力远端比近端重,而CIM 近端比远端重;通常CIP的肌肉深反射减弱或消失,而CIM 患者的肌肉深反射可以是正常的;CIP 可以有远端感觉的缺失,而CIM 一般不会出现;ICU-AW 一般不会累及颅神经和面部肌肉,但可累及呼吸肌,从而导致脱机困难[21,32]。而呼吸肌无力与ICU-AW 的关系今后有待进一步研究,因为有研究表明ICU-AW 中观察到的周围肌肉无力与呼吸机诱发的膈肌功能障碍并非相同[33]。

4 诊断

ICU-AW 的早期诊断可改善患者的短期及长期预后。迄今为止,ICU-AW 没有统一的诊断标准,以下几方面对于其诊断有一定的意义。

4.1 肌力的临床评估 目前评估肢体肌力常用的是医学研究委员会 (medical research council,MRC)评分法。MRC评分指定了12个肌群,每个肌群肌力从0分 (完全没有收缩反应)至5分 (肌力完全正常),总分＜48 分 (总分为0～60 分)即可诊断ICU-AW[5]。肌力的检查简单易行,但有一定的局限性,需要患者处于清醒状态并且能够配合。许多危重症患者由于镇静、昏迷或者谵妄等情况无法完成此项检查[5]。此外,危重症患者留置的各种管路较多,可能会影响评估的准确性。

4.2 电生理检查 由于MRC 评分的局限性,所以电生理检查是ICU-AW 的另一重要诊断手段[4]。肌电图检查被认为是ICU-AW 诊断的金标准[21]。肌电图检查包括神经传导和针极肌电图。

CIP的神经传导检查表现为复合肌肉动作电位波幅减低,神经传导速率正常或轻度降低,直接肌肉电刺激反应正常。CIM 的复合肌肉动作电位时程延长,直接肌肉电刺激反应减弱或消失[4,21]。

针极肌电图检查为有创操作,检查分为三步：首先,监测肌肉静息电活动。在针极插入时,正常的肌肉将会出现短暂的活动,但没有明显的自发活动。当出现纤颤电位或正相尖波时,提示失神经支配或肌坏死。随后,评估运动单位电位。测量其持续时间、振幅和频率,特点为持续时间短,振幅低。最后,评估对肌肉收缩的反应。增加肌肉收缩的力量通常会使运动单位电位增加[32]。CIP 的针极肌电图检查表现为运动单位电位减低,持续时间短,CIP和CIM 都可以出现非特异性异常自发电活动[4]。由于电生理检查的繁琐及复杂性,在危重症患者难以普及[32]。

4.3 神经肌肉活检 由于CIP 和CIM 经常共存,临床表现、电生理检查也很难区分,神经肌肉活检为明确ICU-AW类型的唯一手段[4]。CIP 患者神经活检的病理表现为感觉和运动神经纤维原发性轴索变性,远端一般较近端重。CIM 患者肌活检的组织病理学表现为肌纤维萎缩,肌纤维坏死和再生,以及选择性粗肌丝 (肌球蛋白)的丢失[4-5,10]。但由于神经肌肉活检的有创性及专业性等因素,并不将其列为常规检查手段。

4.4 肌肉超声 由于MRC 评分需要患者的配合,肌电图、神经肌肉活检对于ICU 患者可行性有限,超声检查作为一个简单易行的工具,有可能成为ICU-AW 的早期诊断工具[34-35]。肌肉超声可通过多个参数反映早期肌肉病变,观察的主要参数有：(1)横截面积。可以反映肌肉的容积,从而体现肌力的大小[36-37]。(2)肌层厚度。一些研究直接用肌层厚度代表横截面积[36,38]。(3)回声强度。定量分析肌肉的组成,回声增强代表肌肉受损[36,39],并且可定量分析肌肉的受损程度[36,40]。(4)羽状角。羽状角为纤维肌肉与腱膜所成角度,其大小代表肌力,角度越大,肌肉容积越大,肌肉收缩力越强[36,41]。一项单中心、观察性研究纳入22例机械通气＞48 h的患者,在10 d内多次评估股直肌与股中间肌的厚度、横截面积、肌肉回声,同时应用MRC评分对患者肌力进行评估,可见肌肉超声与MRC 评分具有一致性[36-37]。在另一项研究中,使用超声测量63例危重症患者股直肌的横截面积,发现在发生呼吸衰竭的第1周,横截面积平均减少10%[42]。超声检查也有一定局限性,如受操作者主观影响比较大,无法保证研究者间的一致性;危重症患者的合并症通常较多,如合并水肿、感染等情况时,会影响超声评估结果[36]。综上,超声检查在早期识别ICU-AW 高危人群、及早干预以及发现肌肉萎缩的时间节点方面具有一定意义。

4.5 CT 检查 CT 检查可以测量肌肉的横截面积,从而可用于评估骨骼肌的质量变化,使用的参数是骨骼肌指数。骨骼肌指数的计算方法是将CT 上第三腰椎 (L3)水平的骨骼肌横截面积 (cm2)除以患者身高的平方 (m2)。研究表明,骨骼肌指数可反映MRC 评分,骨骼肌指数≤44.1 cm2/m2的脓毒症患者更容易发生ICU-AW,因此CT检查可能成为ICU-AW 的又一检查手段[4,30]。

在危重症患者中,肌肉萎缩在第1周就可发生[42],因此入ICU 超过7 d[12]的患者在意识清醒且情况允许时,尽早进行MRC评分,如MRC评分＜48分,进行神经电生理检查明确诊断。同时,可借助床旁超声、CT 检查等手段协助诊断。

5 预防及治疗

避免及早期干预ICU-AW 的危险因素是预防ICU-AW的主要措施[21]。脓毒症的积极治疗被认为是预防ICU-AW的基石。对于高血糖患者,使用胰岛素治疗可显著降低ICU-AW 的发生率[4,30]。血糖的最佳目标仍有争议,目前仍正在努力研究中[43-44]。在允许的情况下,避免长期、大剂量糖皮质激素及神经肌肉阻滞剂的使用也可以避免ICU-AW的发生[14,26]。减少制动时间是预防ICU-AW 的另一重要目标[4-5,45-46]。最后,营养支持是预防ICU-AW 的关键措施[47],包括专业的喂养方式、吞咽锻炼及营养师的饮食指导[21]。研究表明,在ICU 的第1周,避免蛋白质输注的增加,可以减轻肌肉萎缩程度,避免肠外营养,可以预防ICU-AW 的发生[48]。因此,预防ICU-AW 的基础是早期治疗脓毒症,早期活动,使用胰岛素预防高血糖的发生,在危重症的第1周尽量避免使用肠外营养等[5]。

患者一旦诊断了ICU-AW,应及早干预以恢复至之前的功能状态[25]。康复治疗是ICU-AW 的重要治疗方法,是一个复杂的过程[49]。早期的康复锻炼安全可行,并有助于加快ICU-AW 患者的新陈代谢[50]。ICU-AW 的主要治疗措施是让危重症患者早期积极地活动 (包括主动活动、被动活动、床上活动以及床旁活动等),从而减少肌肉萎缩,增加肌肉力量以及改善其功能。此外,早期活动还可以减少氧化应激和炎症反应,避免胰岛素抵抗以及微血管功能障碍,这些都有助于减轻ICU-AW 的症状[4]。一项研究表明,踏车训练和阻力训练有助于提高ICU-AW 患者的下肢肌肉力量、行走能力和有氧呼吸运动[51]。神经肌肉电刺激为ICU-AW 的另一治疗措施,可以减少肌容量的损失,并能加速微循环,对肌力产生有利影响[30]。在一项关于经皮神经肌肉电刺激对COPD 机械通气患者ICU-AW 的预防作用的前瞻性随机对照研究中,结果提示对四肢进行经皮神经肌肉电刺激治疗,可以显著降低ICU-AW 发生率,明显缩短机械通气时间、ICU 住院时间及总住院时间[52]。

6 总结与展望

综上所述,ICU-AW 的危险因素很多,目前比较明确的是脓毒症和高血糖。近年来,有关神经肌肉阻滞剂的研究也越来越多。ICU-AW 的病理生理机制是轴突变性学说和肌肉萎缩学说,其主要临床表现是对称性肢体无力,但各个类型之间存在差异。ICU-AW 诊断的金标准是肌电图,床旁肌肉超声因其无创、方便、具有可重复性且与MRC评分具有一致性等优势,或能成为早期诊断手段,但仍需建立标准化的操作流程。ICU-AW 的预防很关键,对于高危因素应尽早避免或去除,一旦发生应尽早治疗,康复治疗是目前最有效的治疗手段。

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