Irisin与多囊卵巢综合征代谢紊乱的研究进展

李杨，闫洪亮，胡同秀，尚玉敏

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种具有生殖、代谢、心理特征的常见生殖内分泌代谢性疾病[1]，我国PCOS患病率高达5.6%[2]，PCOS患者的代谢紊乱似乎比单纯的生殖障碍更为复杂，PCOS近期代谢特征主要包括高雄激素血症、脂代谢异常、糖代谢异常；远期代谢特征为心血管疾病、妊娠期糖尿病、2型糖尿病、高血脂症和非酒精性脂肪肝等，几乎影响女性一生的健康[3]。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一系列因素导致的能量稳态受损，多数PCOS患者伴有MS。机体在应对代谢紊乱时维持能量平衡是主要挑战，过氧化物酶体增殖物受体 γ共激活因子 1α（proliferatoractivated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC1-α）负责线粒体和过氧化物酶体生物合成，是调节细胞代谢和能量平衡的关键基因之一。运动诱导骨骼肌表达PGC1-α，PGC1-α作为转录因子，参与调节靶基因Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5（FNDC5）的表达，鸢尾素（Irisin）是一种分泌型FNDC5，从肌肉释放到血液循环中，肌源性Irisin靶向调节白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）中的白色脂肪细胞，诱导其转化成棕色脂肪细胞，棕色脂肪细胞通过解耦联蛋白 1（uncoupling protein 1，UCP1）将线粒体内氧化产生的能量以热的形式散发[4-5]。另外，雌激素受体相关受体（estrogen receptor related receptors，ERR）作为重要的转录调节因子，与PGC1-α协同促进FNDC5-Irisin信号通路。肌源性Irisin亦可通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和细胞外调节蛋白激酶（ERK）-MAPK信号通路促进白色脂肪棕色化及产热[4,6]，亦可通过刺激葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）向细胞膜内转移，诱导骨骼肌细胞摄取葡萄糖[7]。然而Irisin在PCOS发生与进展研究中的作用尚存在争议，总结近几年的相关研究拟阐明Irisin与PCOS核心特征之间的关系，寻求PCOS诊治的新靶点。

1 PCOS患者循环中Irisin表达水平

PCOS是一种以高雄激素血症、少排卵或无排卵和（或）多囊样卵巢为特征的疾病，且常伴有血脂异常、胰岛素抵抗（insulin sensitive，IR）等代谢障碍。Irisin作为肌肉分泌的激素之一，因其具有促进白色脂肪棕色化、减轻体质量、改善IR的作用而倍受关注，被视为代谢性疾病的治疗靶点。最近多数研究及荟萃分析表明，PCOS患者循环Irisin水平高于健康女性，且发现Irisin与PCOS患者肥胖、IR、高雄激素血症等代谢紊乱相关因素密切相关[8-10]。少数学者认为PCOS患者循环Irisin水平与健康女性无差异[11]，甚至低于健康女性[12]。双侧卵巢打孔术后血清Irisin比术前降低[13]。因而血清Irisin有望成为诊断和监测PCOS治疗过程中有价值的生物标志物。

2 Irisin是PCOS表型分类的标志物

基于鹿特丹诊断标准，PCOS可分为高雄激素表型、稀发排卵表型及多囊样卵巢改变（PCO）表型，而IR和代谢障碍不包括在PCOS的诊断标准中。Zhang等[14]将117例按鹿特丹标准诊断的PCOS患者分为不同表型，研究Irisin与PCOS表型的相关性，结果表明循环Irisin水平与高雄激素表型有关，与稀发排卵表型及PCO表型无关，Irisin可作为PCOS表型分类的标志物。而另一项基于青春期人群的横断面研究发现，经年龄及体质量指数（body mass index，BMI）配对后，循环Irisin与高雄激素血症、平均卵巢体积（MOV）、IR程度、黄体生成激素（LH）水平呈正相关[15]，提出Irisin可正向预测青少年PCOS的高雄激素表型；Irisin与MOV增大呈正相关，但与双侧窦卵泡总数的关系不确切。总之，循环Irisin水平对PCOS高雄激素表型有预测价值。

3 Irisin与PCOS患者人体成分

肥胖是PCOS患者常见的脂代谢紊乱，人体循环Irisin水平与体质量、脂肪量、BMI、腰臀比呈正相关，表明肥胖是增加人体循环Irisin水平的主要原因之一。目前研究表明PCOS患者BMI与Irisin水平无关[11]或呈正相关[16]，尚无统一结论。按照BMI分层的研究发现，BMI≥25 kg/m2的PCOS患者循环Irisin水平高于BMI＜25 kg/m2的患者，调整BMI后，PCOS患者循环Irisin水平与健康对照组相当[10]。血脂异常的PCOS患者Irisin水平高于血脂正常的PCOS患者[12]。

人体成分比BMI更能客观反应人体的健康状态，人体成分均衡是维持健康状态的最基本条件之一。采用双能X线对PCOS患者进行人体成分分析发现，较健康人群相比PCOS患者的头部脂肪比例、android 脂肪%/gynoid 脂肪%（A/G）、脂肪量/身高2、腹部脂肪%/腿部脂肪%、总肌肉含量、躯干肌肉含量、肌肉含量/身高2和四肢肌肉含量/身高2偏高，而躯干/四肢脂肪含量低于健康人群[11]。Pukajło 等[17]发现PCOS患者和健康受试者血浆Irisin浓度与体内脂肪含量有关，Irisin与肌肉含量、腹部脂肪比例和体脂含量呈正相关，而与脂肪含量呈负相关[4]。体脂含量＞40%的PCOS患者Irisin水平高于体脂含量＜30%者，且Irisin浓度与android型脂肪组织呈正相关[17]。人体成分分析显示PCOS患者脂肪含量增加，有趣的是体内肌肉含量亦较正常人群增高，在所有人体成分指标中总肌肉含量对PCOS患者的Irisin浓度具有显著影响。

静息状态下肥胖女性较瘦型女性血清Irisin水平高，但急性有氧运动时瘦型女性血清Irisin水平显著增加，而肥胖女性血清Irisin水平对运动的反应减弱。研究表明切除大鼠双侧卵巢后血清Irisin水平增加，体脂含量增加，经检测肌肉中FNDC5 mRNA和蛋白质水平均增加，而PGC1-α的表达不变，表明Irisin不仅通过激活PGC1/ERR-α-FNDC5-Irisin信号通路发挥作用，可能还存在其他尚未发现的作用机制，亦或与机体发生Irisin抗性和改变葡萄糖代谢方式有关[18]。

Irisin可增强成骨细胞的分化[19]，绝经后妇女循环Irisin水平与骨质疏松性骨折有关，最近，动物实验证明Irisin在促进骨骼合成及代谢中发挥作用，主要增加皮质骨质量和强度。Irisin可调节整个胫骨中的骨骼基因（Opn和Sost基因）表达，并刺激体内成骨[20-21]。健康女性血清Irisin水平与骨密度呈正相关，但在PCOS患者中，校正BMI和年龄后，血清Irisin水平与骨密度呈负相关。

综上，Irisin与PCOS患者体脂含量、肌肉质量呈正相关，与骨密度呈负相关；究其原因，可能与PCOS患者产生Irisin抵抗有关，肌肉组织分泌过量Irisin，但靶器官受体缺乏导致体内处于Irisin相对缺乏状态；亦可能与Irisin在PCOS患者肌肉骨骼代谢中的作用机制不同有关。增加PCOS患者对Irisin的敏感性，纠正脂代谢异常，有望成为PCOS潜在的治疗靶点。

4 Irisin与IR

代谢性疾病的特征是外周组织IR。大约85%的PCOS患者伴有不同程度的IR[2]，其罹患糖尿病的概率约为健康女性的4倍。葡萄糖钳夹试验是鉴别β细胞对于胰岛素反应敏感性的金标准，Adamska等[22]对BMI及年龄匹配的57例PCOS患者和20例健康女性进行高胰岛素-正常血糖钳夹试验，发现PCOS患者在基线状态时Irisin浓度高于健康女性，静脉输注负荷量胰岛素后PCOS患者血清Irisin浓度显著降低，在试验结束时，PCOS患者血清Irisin浓度仍高于健康女性；另一项高胰岛素-正常血糖钳夹试验亦发现PCOS患者循环Irisin降低时间比健康对照组晚2 h[10]。据此推测PCOS患者在基线时血清Irisin浓度增加和对胰岛素输注的反应不足可能是IR的继发因素。PCOS患者口服二甲双胍3个月后，循环Irisin水平降低且IR改善[8]。上述研究证实PCOS患者高胰岛素血症的反应受损导致Irisin异常高表达，应用二甲双胍可降低PCOS患者循环Irisin水平，PCOS患者存在IR的同时可能还伴有Irisin抵抗。

2型糖尿病患者和妊娠期糖尿病患者血清Irisin水平均降低[23]，研究发现伴IR的PCOS患者较不伴IR的PCOS患者循环Irisin水平升高。PCOS患者Irisin增加可能为弥补胰岛素敏感性降低、代谢紊乱而出现的适应性反应。活性氧簇（ROS）→p38MAPK→PGC1-α→Irisin→betatrophin→β细胞再生信号通路参与IR的发生发展，运动时ROS水平升高激活p38MAPK，激活的p38MAPK通过钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅳ（CaMKⅣ）、钙调磷酸酶（CnA），诱导cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和肌细胞增强因子2（MEF2）介导转录激活下游 PGC1-α[4]，PGC1-α 通过增加FNDC5的表达，分泌Irisin，其作用于白色脂肪细胞以刺激UCP1表达，促进betatrophin表达和β细胞再生，进而降低IR。然而，PCOS患者循环Irisin水平高并不能促进β细胞再生，可能与IR和代谢紊乱导致对Irisin适应性反应有关，与Sanchis-Gomar等[24]的观点一致。

5 Irisin与PCOS患者生殖障碍

PCOS患者生殖障碍主要表现为稀发排卵和不孕，Irisin在 PCOS患者的子宫内膜和卵泡液（follicular fluid，FF）中表达异常，研究发现 Irisin高表达可通过促进白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）和整合素αvβ3的表达改善子宫内膜容受性。PCOS小鼠模型腹腔注射重组Irisin后，小鼠子宫内膜中LIF和整合素αvβ3 mRNA与蛋白表达升高，子宫内膜腺体面积、腺腔面积和子宫内膜平均厚度均增加[25]。

PCOS患者颗粒细胞的异常代谢可能导致不孕，接受体外受精（in vitro fertilization，IVF）治疗的PCOS患者血清和卵泡液中Irisin水平升高。卵泡液与血清Irisin水平呈正相关且均低于非PCOS女性血清Irisin水平，但并不影响PCOS患者的获得卵母细胞数量、受精卵和转移胚胎的数量及妊娠率无差异[26]。Bakhshalizadeh等[27]用DHEA诱导的PCOS小鼠模型中颗粒细胞中FNDC5的表达量比正常小鼠颗粒细胞降低，而PGC1-α表达水平无差异，但卵丘细胞中FNDC5转录水平降低，可见FNDC5在调节PCOS颗粒细胞代谢中并非通过PGC1-α-FNDC5-Irisin轴发挥作用，其调节Irisin表达的机制尚不明确。目前关于Irisin对PCOS生殖障碍影响的研究较少，需进一步探究Irisin在女性生殖中的作用。

6 结语

Irisin是新近发现的在PCOS患者体内异常表达的肌肉因子，其生理病理活性逐渐为学者们所重视。Irisin在PCOS中的作用机制不同于肥胖、糖尿病等代谢性疾病，虽然PCOS的病因尚不明确，但Irisin异常表达介导的代谢紊乱可能在PCOS的发生与进展中起重要作用，将是未来研究的重点。Irisin有望作为一个新型因子为PCOS治疗及其并发症防治提供新的突破点，但其在PCOS中的作用机制仍有待后续的研究进一步验证及补充。