乙型肝炎相关性肝衰竭预后因素研究进展

祝国建 杨文龙

病毒、细菌、真菌感染，酒精、药物损伤均可导致肝衰竭的发生，在我国肝衰竭的病因主要是慢性乙型肝炎(HBV)[1]。肝衰竭起病迅速，可在短时间内导致多器官功能障碍或衰竭，目前缺乏理想的治疗手段，肝移植是目前唯一能降低患者病死率的治疗方法，但是肝源的缺乏、手术费用昂贵使得不少患者望而却步。所以早期准确的预测和评估患者的病情、正确的诊断及治疗在临床活动中显得尤为重要。近年来，国内外对肝衰竭的预后评估模型的研究文献报道层出不穷，现就乙型肝炎相关性肝衰竭的预后指标及预后模型研究近况作一综述。

一、预后指标

(一)甲胎蛋白(AFP) AFP可反映急性肝衰竭时肝前体细胞或干细胞的再生修复能力，AFP在INR升高之前降低提示患者死亡风险增加[2]

一项对92例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者预后的的研究表明：在随访180 d后，总生存率为43.48%，其中患者AFP数值log10AFP≥2.04时对患者的生存有教好的预后价值灵敏度和特异度分别为62.5%及73.9%[3]。美国急性肝衰竭研究小组最近的一项研究结果显示，单纯高AFP水平并不与好的预后相关，而入院后3 d AFP水平比人院时升高的患者预后较好[4]

AFP联合其他指标可提高其预测乙肝相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者预后的准确性，一项对采用AFP联合胆碱酯酶(CHE)对67例HBV-ACLF患者的预后研究表明，当AFP≥20.52 μg/L时，单纯应用AFP进行预测的灵敏度及特异度为85.0%和77.8%，CHE≥2.924 Ku/L的灵敏度及特异度为77.5%和59.3%，当AFP联合CHE时的灵敏度及特异度为65.6%和91.0%[5]。

(二)中性粒细胞/淋巴细胞比值 一项对569例HBV-ACLF患者的研究中分析了中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)对接受人工肝治疗(ALSS)HBV-ACLF患者30 d生存率的影响。338例接受人工肝治疗的HBV-ACLF患者当NLRs<3,3～6,>6时的死亡率分别为7.7%，23.1%，69.2%。其他接受标准内科治疗的患者中死亡率分别为25.5%,50%, 75%。研究者认为NLRs可作为接受ALSS治疗的患者的预后的独立危险因素[6]。

(三)前白蛋白/总胆红素比值 赵紫烟等[7]回顾性分析152例HBV-ACLF患者的临床数据，分析前白蛋白/总胆红素比值是HBV-ACLF患者的独立预后因素。

(四)血氨 血氨升高可以引起肝性脑病，加重肝衰竭；并且血氨干扰干细胞的能量合成，不利于胆红素的代谢。血氨升高的患者发生脑水肿和感染的风险较高，病死率显著高于低血氨的患者[8]。

(五)血清钠 在众多的肝衰竭预后指标中血清钠通常与MELD联合进行肝衰竭的预后。目前MELD评分是被世界公认的评估终末期肝病预后。一项回顾性研究分析了322例肝衰竭患者提示：MELD-Na评分优于单纯的MELD评分的预测效果[9]。

(六)血小板(PLT) 血小板可反映肝脏的储备功能，一项回顾性分析了155例肝衰竭患者的研究将血小板与胆红素、INR、凝血酶原时间进行建模，与MELD评分相对比，得出结论在肝衰竭恶化死亡患者的病变过程中，相对于血清钠、及血清肌酐，血小板是最先最易收到影响的指标[10].

(七)降钙素原 降钙素原在细菌感染时灵敏度及特异度均较高，一项回顾性分析了124例重型肝炎患者，该研究表明PCT单独用于预测肝衰竭患者的死亡率准确率为75%；而将其与MELD评分联合则可将准确率提高到100%[11]。

(八)铁蛋白 血清铁蛋白是一种已知的肝坏死炎症标志物，已被用于预测失代偿肝硬化患者的1年死亡率和移植后存活率。一项纳入318例肝硬化失代偿期患者的研究表明血清铁蛋白水平与肝功能失代偿严重程度相关；其和MELD评分均是ACLF 3个月病死率的独立预测因素[12]。

(九)血清T3 在重型肝炎及肝衰竭患者，可使T4的内环脱碘酶被激活，T4向rT3转化加速，而5一脱碘酶活性下降，T4向T3转化减少，T3生成率下降，随着病情发展，FT3和FT4均可明显下降，但FT3、FT4下降过程中并不伴随TSH血浆值的改变，表明这种T3、T4转化障碍属于外围的，并不涉及下丘脑[13]。Rakhi Maiwall等[14]研究表明低T3肝衰竭患者的病死率明显高于T3正常的患者。

(十)血清IgG、IgM及IgA 免疫球蛋白是一种抗体的表现形式,并具有抗体活性,在机体发生感染时合成会明显增加,所以乙型肝炎患者免疫球蛋白的检测对患者具有明显的指导作用。高晓嫱等[15]回顾性研究了540例慢性乙型肝炎患者的IgG、IgM、IgA指标，慢性重型乙型肝炎组IgG、IgM、IgA、TBil水平明显高于慢性乙型肝炎组。

二、预后模型

慢加急性肝衰竭(ACLF)发病机制复杂、预后影响因素多，单因素评价指标的预测价值有限，应用多因素预后评分模型有助于更准确判断患者的临床预后[16]。临床常用的有以下模型

(一)MELD评分及其衍生评分系统 1.1.1 MELD评分 在2001年由Malinchoc和Kamath等[17]建立，最初用来评估肝硬化患者经颈静脉门-体分流术后的临床预后。该系统加入了肾功能指标及病因因素，减少了主观指标；更具科学性，能比较准确的评估肝衰竭患者的病情。

1.1.2 MELD-Na评分 研究表明[9]，血清钠与门静脉高压、腹水、HE等临床并发症密切相关，与Cr相比，血清钠能更早、更敏感的预测肾功能损伤，故由此衍生出MELD-Na评分，计算公式为：R=MELD+1.59[135-Na(mmol/L)]。在一项研究中，Biggins等[18]对753例终末期肝病患者的预后进行分析，认为MELD-Na评分评估患者预后的价值比MELD评分更高。陈锵等[19]研究指出相比CTP评分,MELD-Na评分在预测乙型肝炎慢加急性肝衰竭短期预后上略占优势;

1.1.3 iMELD评分 考虑到年龄对患者预后的影响，Luca等[20]在2007年建立iMELD模型，将年龄和血清钠与MELD公式结合，计算方法为：iMELD=MELD+(0.3年龄)-[0.7Na(mmol/L)]+100。一项前瞻性研究[9]收录232例初始治疗的HBV相关的ACLF患者进行随访，分析入院时MELD、MELD-Na、iMELD，评价三种模型对患者短期预后的预测价值。结果提示三种模型的预测价值并无明显差异。Shi等[21]研究得出，对于由肝损伤诱发ACLF的患者，iMELD为评估病情的最佳评分，其预测患者1年内病死率准确性明显优于CTP、MELD及MELD-Na评分。凡小丽等[22]研究得出MELD评分以及3个MELD相关评分都能很好地预测肝硬化患者短期和中期的死亡风险.

(二)Child-Turcotte-Pugh评分(CTP)评分 蒋晓渠等[23]回顾性研究了101例食管胃底静脉曲张破裂出血患者的用MELD评分、IMELD评分、CTP评分评价患者的短期预后得出:CTP评分较其他3种方法(CTP分级、MELD评分、iMELD评分)可以更好地预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血住院30 d内的结局。然而CTP评分虽然计算简单但主观性太强，例如腹腔积液的评分会因评分者不同而引起偏差。

(三)SOFA(sequential organ failure assessment)及其衍生评分 3.1 SOFA评分 涉及肝脏、肾脏、凝血、呼吸、循环和神经系统，能够较全面的评估患者器官衰竭的严重程度，由1994年欧洲重症监护学会制定，评分>12分提示预后不佳。Craig DG等[24]回顾性分析138例急性肝衰竭患者的临床数据，计算出每个患者MELD、MELD-Na、MELDNa、MESO、iMELD、UKELD、更新MELD和SOFA评分。分析得出结论:在急性肝衰竭患者中的预后SOFA评分优于MELD评分。且调整MELD评分以包括血清钠并不能提高预后的准确性。SOFA评分也存在一定局限，其应用血小板计数来评价凝血功能，而肝衰竭患者的凝血功能改变多以凝血因子减少为主。

3.2 慢性肝衰竭(chronic liver failure，)-SOFA评分 该评分于2003年由欧洲肝脏病学会肝衰竭合作组在SOFA评分的基础上提出的CLIF-SOFA。其较SOFA评分相比将评价凝血功能指标由血小板计数改为INR，将格拉斯哥评价神经系统改为HE分级，提高了其对慢性衰竭的预测能力。Radha K Dhiman等[25]研究指出，同(APACHE)-Ⅱ、MELD评分相比，CLIF-SOFA能较好的评估患者的病情。H.-C.Pan等[26]通过对250例重症肝硬化患者临床分析，计算入院时的CLIF-SOFA评分发现:CLIF-SOFA评分>11时的患者病死率显著高于CLIF-SOFA<11。

(四)中国重型乙型肝炎研究组(Chinese Group on the Study of severe hepatitis B，COSSH)-ACLF评分 2017年吴的团队等[27]采用中国13个肝脏中心1 322例住院慢性乙型肝炎(CHB)急性肝硬化失代偿或严重肝损伤患者的临床资料，联合CLIF-SOFA、INR、年龄、TBil水平建立了HBV-SOFA评分，在此基础上建立了COSSH-SOFA评分。计算公式为：COSSH-ACLFs=0.741INR+0.523HBV-SOFA+0.026年龄+0.003[TBil(mg/dl)]。虽然通过近期的研究表明该评分能准确的预测HBV-ACLF患者的短期死亡率，但相对于MELD评分、SOFA评分等经典评分系统，COSSH-ACLF评分尚需更多的临床研究来验证。

(五)亚太肝病研究学会ACLF研究联盟-ACLF(APASL ACLF researchconsortium，AARC)评分 APASL ACLF研究小组通过分析1 402例符合APASL定义的ACLF患者资料[28]，联合总胆红素、HE分级、INR、乳酸及Cr五项指标，建立AARC-ACLF评分。该评分总分5～15分，其中5～7分为I级，8～10分为Ⅱ级，11～15分为Ⅲ级。通过与现有的预测模型及评分相比较，AARC-ACLF评分预测病死率的预测价值高于MELD、APACHEⅡ、SOFA及CLIF-SOFA评分。研究指出对于ACLF分级Ⅰ级的患者，其28 d内病死率为12.7%，Ⅱ级为44.5%，Ⅲ级高达85.9%。AARC-ACLF评分易于使用，动态可靠，优于现有的预测模型。它可以可靠地预测在第一周内进行干预的必要性，比如肝移植。

(六)人工神经网络(artifical neural network，ANN) 近年来，ANN开始应用于预测肝癌患者的无瘤生存期、慢性肝病患者肝纤维化的发生以及终末期肝病患者的短期生存率。刘宝荣等[29]应用ANN模型分析了479例HBV-ACLF患者发生肝性脑病的危险因素，结果表明ANN模型具有较好的危险因素评估预测价值。

三、总结

HBV-ACLF病因众多，病情进展迅速、病死率高，早期准确的预测和评估患者的病情、正确的诊断及治疗在临床活动中显得尤为重要。目前临床上预测标志物及预测模型准确性、使用的便捷性均有待提高。随着科技的进步及研究的不断深入新的生物标志物及预测模型不断的涌现，其预测价值仍有待进一步的临床验证。因此今后如何建立方便、快捷、准确且能动态评估患者病情变化的预测模型及指标将是今后肝衰竭预后研究的主要趋势。