经支气管镜活瓣置入肺减容术研究进展

孙康 潘蕾 金发光

1空军军医大学唐都医院呼吸与危重症医学科，西安710032；2空军特色医学中心呼吸与危重症医学科，北京100000

重度肺气肿是COPD 的终末期表现，临床表现为气短、呼吸困难甚至呼吸衰竭，药物治疗效果差，且不能阻止肺功能进一步恶化，多数患者经内科强化治疗，呼吸困难症状仍不能缓解[1-2]。1997 年Cooper[3]报道外科肺减容术 (lung volume reduction surgery，LVRS)可使重度肺气肿患者显著获益，但由于手术适应证窄、并发症多、病死率高、花费高限制了临床应用，人们开始探索经支气管镜肺减容术 (bronchoscopic lung volume reduction，BLVR)，其中应用最广泛的是经支气管镜活瓣置入 (lung volume reduction using endobronchial valves，EBV)肺减容术，已先后被慢性阻塞性肺疾病全球倡议 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指南、英国国家卫生与临床优化研究所推荐作为重度肺气肿患者的一种治疗选择[2]，并获得了美国食品药品监督管理局批准[4]。EBV 肺减容术具有与LVRS相同的获益，但侵入性更小、并发症和病死率更低[5]，现将其最新研究进展作一综述。

1 概述

支气管内活瓣是一种植入式装置，为单向活瓣，阻塞靶肺叶支气管，允许气体呼出，产生只出不进的效应，致靶肺叶容积减少，降低肺过度充气，改善肺功能和临床症状[6]。EBV 肺减容术的成功取决于靶肺叶与临近肺叶间无侧支通气，Chartis诊断系统可精准评估侧支通气状态[7]。EBV 肺减容术对改善重度异质型和均质型肺气肿患者的肺功能、运动能力和生活质量均有显著的益处[6-16]。最近一个评估EBV 肺减容术的有效性和安全性的多中心RCT 研究 (LIBERATE试验)[5]，共纳入190 例患者 (EBV∶标准治疗=2∶1)，结果术后45 d，EBV 组79.1%的患者达到了肺总容积减少 (total long volume reduction，TLVR)≥350 ml，平均减少了 (1.03±0.68)L；术后12 个月，84.2%患者TLVR≥350 ml，平均减少了 (1.14±0.70)L。12个月后EBV 组有47.7%的患者第1 秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)较基线改善值ΔFEV1＞15%，而标准治疗组仅有约16.8% (P ＜0.001)；12 个月后EBV 组和标准治疗组改善值差异：FEV1为+0.106 L、6分钟步行距离 (6-minwalkdistance，6 MWD)为+39.31 m，残气量 (residualvolume，RV)减少值差异为+522 ml，差异均具有统计学意义。Gompelmann等[17]随访了449例行EBV 肺减容术的患者，128例 (29%)出现完全性肺叶不张，与没有出现肺不张的患者相比，EBV 肺减容术诱导的肺不张患者有更显著的生存获益 (5年生存率65.3% 比43.9%，P =0.009)，而出现气胸的84例患者不影响生存，证明EBV 肺减容术后的肺不张与生存益处相关。现在一般要求在EBV 肺减容术前先进行规范的内科治疗，配合积极肺康复训练，如果规律治疗3个月仍不能缓解症状，且肺功能指标仍符合肺减容治疗的标准，方建议行EBV肺减容术[2]。

2 患者选择

精准的患者选择是手术成功的关键。重要的选择标准包括：(1)RV和侧支通气状态是最重要的纳入标准，RV＞175%预计值[6，18]，没有或几乎没有侧支通气；(2)吸入支气管扩张剂后FEV1%pred为15%～50%[6，19]； (3)胸部高分辨率CT (high resolution CT，HRCT)无其他病理改变；(4)术前临床症状稳定；(5)可耐受镇静剂或全麻以及支气管镜检查；(6)戒烟；(7)不管是异质型还是均质型肺气肿患者，只要能耐受手术和其他潜在的并发症，应该考虑行EBV 肺减容术[20]。

靶肺叶与邻近肺叶无侧支通气是手术成功的关键，Chartis系统可精准判别靶肺叶侧支通气状态。不推荐使用HRCT 评估叶间裂的完整性，因视觉评估在操作人员之间存在相当大的差异[20]。最近研究显示定量CT 分析(quantitative CT analysis，QCT)与Chartis具有相同的预测能力[16，21]，QCT 显示叶间裂完整性＜80%的患者不考虑EBV 肺减容术；80%～95%之间需行Chartis检查以判断侧支通气状态；＞95%可直接行EBV 肺减容术。结合QCT，可显著减少Chartis检查的人群。

应使用低剂量薄层 (0.5～1.5 mm)HRCT 容积肺扫描来评估肺气肿的程度和分布。对于均质性肺气肿的患者，可行肺灌注扫描，选择灌注较低同时残气比＞0.6的肺叶为靶肺叶[22-23]。使用不同的定量分析软件，会有不同的阈值，合适的患者需具有＞50%的肺气肿评分 (CT 扫描像素＜-910 HU的百分比，Myrian®，法国)[5]或者＞40%肺气肿评分 (CT 扫描像素＜-920 HU 的百分比，Apollo VIDA Diagnostics，美国)[24]。CT 扫描需警惕靶肺叶或邻近肺叶肺大疱 (术后气胸可能)、病理结节 (需进一步评估和随访)、浸润或空洞 (多提示炎症，需术前治愈)、或其他排除标准 (如严重的支气管扩张，严重间隔旁肺气肿，广泛纤维化或其他可能严重损害预后的情况)。

患者应具有一定程度的运动能力，以耐受手术和潜在的并发症，6MWD 需在100～500 m，对于6MWD＜200 m的患者，应考虑肺康复训练后重新评估[20]。重度低氧血症PaO2＜45 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)和/或高碳酸血症PaCO2≥60 mm Hg (室内空气下)的患者应排除[25-26]，对于高碳酸血症患者，给予至少3个月的常规无创通气后可重新评估。

已有临床试验证明α1 抗胰蛋白酶缺乏症[27]、下叶为主肺气肿[28]以及肺动脉高压[6，29]患者均可从EBV 肺减容术中获益。在靶侧有手术史 (包括双侧肺移植或双侧LVRS)或有胸膜融合术史的患者由于保留的肺叶可能缺乏顺应性而禁忌行EBV 肺减容术。不稳定的心血管疾病，如严重的心力衰竭 (射血分数＜35%)、不稳定心律失常、心肌梗死或过去6个月内发生中风的患者禁忌手术，直到病情好转后再次评估。伴右心室收缩期肺动脉高压＞45 mm Hg的患者应谨慎。在过去1年因COPD 急性加重而住院3次以上的患者禁忌手术，直到病情进一步稳定再次评估。对于有明显症状的支气管扩张症或细菌培养阳性(如假单胞菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的长期咳痰患者禁忌手术[20]。

总的来说，任何一个单一的排除标准不应该直接排除患者，患者应由多学科讨论，包括放射科、呼吸科、胸外科以及内镜医师，进行谨慎的临床判断。

3 Chartis检查和EBV肺减容术

Chartis检查和EBV 肺减容术首选机械通气辅助下全身麻醉，正压通气使Chartis测量结果更真实[14]，尤其是低频通气(8～10次/min)和长呼气设置 (吸呼比值1∶3～1∶4)，而全麻易于气道和患者的管理。也可在清醒镇静下，保持最佳的镇静水平是手术成功的关键，因为患者必须有足够的潮式呼吸来证实侧支通气阴性，还必须保持足够的镇静来避免咳嗽和分泌物的产生，而且随着镇静的增强，大多数患者会出现呼吸抑制、呼吸衰竭和二氧化碳潴留，所以最理想的是中度镇静，而深度镇静应在支持设备辅助下考虑。操作过程中可用少量盐水冲洗和吸引来充分清除分泌物，避免过度的吸引，因其可能导致气道水肿、黏膜出血和炎症，影响活瓣大小的选择。可以考虑给予抑制腺体分泌、抗焦虑、镇痛、局部麻醉等减轻患者不适。Chartis检查过程中密切监测血氧饱和度，如果在评估过程中氧饱和度显著下降，应终止检查并避免治疗该肺叶，因为这可能预示该肺叶对总通气血流比值的贡献更大，或可导致错误判断，需继续评估第二个靶肺叶[20]。

在充分堵塞气管和确保监测导管通畅的前提下，Chartis检查通过评估气流时间以及靶肺叶呼出气量综合判断侧支通气状态[30-31]，如果靶肺叶不易检测侧支通气状态，可通过评估毗邻肺叶来间接评估靶肺叶。尽量在1次手术中同时行Chartis检查和EBV 肺减容术。如果Chartis测量结果不确定，甚至在评估毗邻肺叶或次级靶肺叶之后仍不明确，可有2种选择：结合定量CT 分析对叶间裂完整性的评估；将患者转换为正压通气全身麻醉，重复Chartis检查。

在放置活瓣之前，应制订明确的治疗方案，首先选择靶肺叶，术前复习CT 扫描再次明确有无其他病理改变以及禁忌证，明确通向靶肺叶的气道解剖。如果可能，确定次要靶肺叶[31-33]。

目前有2 种不同的活瓣上市，EBV (Zephyr®，Pulmonx，瑞士)和IBV (Spiration®，Olympus，日本)，两者均可在内镜直视下放置，最大程度确保活瓣位于最佳位置。Zephyr®EBV 是柱状鸭嘴形单向活瓣，目前应用最多，可用的活瓣直径范围为4.0～8.5 mm，通过导管上的两翼来判断活瓣的最小和最大直径。The Spiration®Valve System 是一种伞状的单向活瓣，在靶气道应用校准气球导管确定活瓣大小 (直径分别有5、6、7 mm)。根据每个靶节段的深度和大小选择活瓣，首先考虑将活瓣放置在较远端和较难到达的气道上，保证靶肺段在远端分叉处和近端入口之间有足够的长度以放置活瓣，应该在有气道深度的前提下加大活瓣的直径以提供更紧密的封堵，确保活瓣能够堵塞通往靶肺叶的所有气道，最好选择较短的活瓣或较深的放置，因为可以减少炎症刺激和肉芽组织生成。

放置活瓣后，建议立即进行X 线胸片检查，4 h后需再次检查。卧床休息和镇咳有助于缓解患者不适症状。治疗后的肺叶可能在最初几天内出现明显的体积缩小或肺不张，但有些患者可能需要1个月[20]。如果1个月后X 线胸片检查没有发现体积减少，建议行胸部CT 扫描明确活瓣位置，更换、调整可能导致漏气的位置不佳的活瓣。GOLD 指南强调术后联合肺康复训练可增强EBV 的疗效[4]。

4 急性并发症管理

EBV 肺减容术后最常见的急性并发症包括气胸、肺炎、COPD 急性加重和活瓣移位[7，25，34]。目前的数据显示气胸的发生率约为20%～30%[22]，现在多认为由于靶肺叶的缩小、同侧肺叶的膨胀，导致同侧肺叶已经有肺气肿损害的实质组织撕裂，或者由于胸膜粘连导致肺组织撕裂，导致气胸。因此，一些作者认为气胸是治疗可能有效的反应[11]。在LIBERATE 试验中[5]，EBV 组共有34.4%(44/128)患者发生46例气胸，其中8例不需要任何干预(仅观察)，38 例 (83%)放置胸腔引流管，而且有12 例需要移除至少一个活瓣。46 例气胸中43 例发生在术后的13 d内，其中35例 (76%)发生在术后3 d内，术后发生气胸的中位时间为1 d，有气胸的受试者 (n=44)在12个月时与没有气胸的受试者 (n=84)有相似的获益。如果靶肺叶不是损伤评分最大的肺叶而未治疗的同侧肺叶的肺气肿破坏程度越大，气胸的发生率越高。最终出现3例与气胸相关的死亡，均发生在术后13 d内，分析认为患者靶肺叶均不是损伤评分最大的肺叶 (靶肺叶选择不当)。来自中国的一项多中心RCT 试验 (REACH 研究)[24]，纳入107例患者，以2∶1 比例随机分配，术后气胸发生率7.6%，分析认为明显较低的气胸发生率可能与非常谨慎的手术过程、术后护理方案、术后平均住院时间长 (6 d)、限制日常生活活动有关。在本研究中，未治疗的同侧肺叶的平均肺气肿评分为34.6%，而LIBERATE 研究为47.5%，这可能是REACH 研究气胸发生率相对较低的原因。最后，REACH 研究有较低的TLVR，也可能导致较低的气胸率，而且，该试验没有死亡病例报道。

因为气胸比较常见，建议术后对气胸的发生保持高度警惕，尽早发现并积极治疗。熟练的气胸管理是至关重要的，因为每一个气胸可危及生命，尤其是张力性气胸。大约80%的气胸发生在术后48 h内，10%发生在3～5 d内，10%发生在6 d后[35]，因此术后需住院3～5 d，床旁备一个气胸急救箱以备急救。对患者和工作人员进行气胸症状和体征的教育，患者的出院教育应包括气胸识别与处理步骤[27]。

放置活瓣后，多达20%的患者在术后3个月内可出现急性支气管炎、肺炎[25，34]。急性支气管炎常在常规支气管镜检查后发生，多与活瓣无关[36]。为了减少急性支气管炎和COPD 急性加重的发生，术前可给予预防性抗生素和短期口服激素。如果发生细菌性肺炎，建议给予广谱口服抗生素；如果肺炎在最初的抗生素疗程中没有治愈，建议取出活瓣，并重新给予静脉或口服抗生素，并在肺炎痊愈6周后再次置入活瓣[20]。

5 长期随访和并发症管理

虽然存在长期并发症，但整体的风险效益比更支持EBV 肺减容术[37-40]。在对患者长期并发症的管理中，患者的主管医师和内镜医师之间的长期协作沟通至关重要。最常见的长期并发症包括肺炎、COPD 急性加重、肉芽组织形成和活瓣移位/疗效消失[11，25，34]。EBV 肺减容术由于异物置入易诱发气道分泌物产生以及潴留，诱发肺炎和COPD 急性加重，支气管镜检查发现，部分活瓣因分泌物多、黏稠，覆盖或阻塞在活瓣周围，使得活瓣功能不良，出现漏气现象，影响疗效。但在LIBERATE试验，在长期随访过程中EBV 治疗组可减少呼吸衰竭和COPD 急性加重的发生，而且未见明显的咯血发生。建议患者在术后1个月、3个月、6个月、1年以及以后每年随访，评估患者疗效或其他并发症[11]。如果患者有下列情况之一，建议支气管镜检查、调整或更换活瓣：胸部CT 扫描没有靶肺叶容积减少；疗效突然丧失或胸部CT 下靶肺叶复张；持续的咳嗽；持续的咯血；阻塞性肺炎；气胸。

如果患者COPD 急性加重的频率增加，但胸部CT 扫描未见变化，建议比较术前COPD 急性加重的频率，以确定这是疾病的自然病程或由EBV 肺减容术引起。如果这是疾病的自然病程，建议增加吸入支气管扩张剂剂量和依据GOLD 指南治疗。

靶肺段支气管肉芽组织形成并不罕见，可无症状，或伴有持续咳嗽、咯血或初期治疗成功后靶肺叶容积再次增加[22，25]，可能由于活瓣对靶支气管的炎症刺激，或者是在咳嗽时，活瓣的边缘划伤黏膜。处理方法建议摘除活瓣，冷冻消融处理肉芽组织，6 周后，若肉芽组织消失，更换一个更大的活瓣或在更远处重新置入活瓣，将活瓣尽可能放在气管中心位置，以避免对管道壁造成刺激。

少数患者可观察到气道重塑或支气管扭转[22]，如果气道重塑致支气管截面呈椭圆形，则紧密结合的活瓣可能漏气，这时建议更换活瓣。长期感染是罕见的，建议遵循7～14 d口服抗生素的标准疗程。如果在积极的抗生素治疗后肺炎仍未痊愈，可以考虑摘除活瓣，并给予第二个疗程的抗生素治疗[20]。

6 总结与展望

EBV 肺减容术对于内科治疗效果不佳的重度肺气肿患者是一种有效的治疗选择，是目前唯一的可逆的内科肺减容治疗，已被证明可以改善无侧支通气的重度肺气肿患者的肺功能和生活质量。临床中虽然很多患者有适合治疗的靶肺叶，但由于存在侧支通气，不适合行EBV 肺减容术而只能选择外科手术[41]，因为只有LVRS和EBV 肺减容术达到了支持临床应用的证据水平[42]，而支气管内线圈治疗[43]、蒸汽消融法[44-45]或生物密封剂治疗[6，46]等BLVR 还处于临床试验阶段，而且这3种治疗均不可逆，支气管内线圈治疗的最佳受益人群仍不清楚，生物密封剂治疗与蒸汽消融法仍存在炎症反应导致的安全性问题，严重不良事件的发生率居高不下。未来的研究应集中在探索精准定位和闭塞侧支通路的方法，如结合生物密封剂内科封堵或者胸腔镜手术外科结扎精准闭塞侧支通路，将更大程度增加EBV 治疗人群。由于EBV 肺减容术会诱发局部炎症反应、肉芽组织形成，随后黏液高分泌，增加感染风险，均可降低临床获益，基于骨髓间充质细胞的抗炎、杀菌和抗纤维化等特性，有研究者提出设想局部应用骨髓间充质细胞以减少EBV 肺减容术诱发的炎症反应和肉芽组织形成，即在EBV 肺减容术中在活瓣放置位置滴注骨髓间充质细胞，现已进入一期临床试验阶段[47]。未来需开发和定制更加个性化、相容性更高的活瓣系统以尽可能减少相关不良事件，增强疗效。目前仍缺乏均质性肺气肿患者的长期随访数据，下一步需长期随访评估此类患者长期疗效、成本效益以及对生存的影响[4]。内镜医师需要进一步熟练操作，总结经验，减少介入损伤和相关并发症。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突