CT血流储备分数对心肌缺血病变的诊断效能

耿文磊，高 扬，赵 娜，安云强，徐 波，唐熠达，窦克非，慕朝伟，宋 雷，胡奉环，尹 栋，高立建，张 静，吕 滨*

(1.中国医学科学院阜外医院 心血管病国家重点实验室 国家心血管病中心放射影像科，2.介入导管室，3.心内科，北京 100037；4.北京心世纪医疗科技有限公司，北京 100192)

侵入性冠状动脉造影(invasive coronary angiography, ICA)测量血流储备分数(fractional flow reserve， FFR)是指导临床再血管化决策的重要依据，FFR<0.8与患者不良事件发生相关，可作为心肌缺血的诊断依据[1-3]，目前指南将经导管测量FFR列为Ⅱa类推荐[4-5]。冠状动脉CT血管成像(coronary CT angiography， CCTA)能评估冠状动脉狭窄程度，对冠心病的阴性预测价值良好[6-8]。冠状动脉粥样硬化患者是否需要接受ICA或经皮冠状动脉介入治疗 (percutaneous coronary intervention，PCI)，取决于病变是否导致心肌缺血。冠状动脉狭窄程度与缺血程度存在不匹配情况[9-11]。FAME (FFR对比ICA指导下的PCI) 研究[9]结果显示，ICA判断冠状动脉50%～69%、70%～90%狭窄患者中，导管测量FFR>0.8者占比分别为65%和20%。对于冠心病患者，明确存在解剖狭窄后，判断其与心肌缺血的关系更具临床意义。

基于CCTA，以计算流体力学方法对冠状动脉流动血液进行数值分析，可得到狭窄病变远端和冠状动脉入口处压力，进而计算得出CT-FFR。DISCOVER-FLOW、DeFACTO、NXT三项前瞻性临床试验[12-14]结果已证实了该技术的可行性。本研究提出一种新的基于CT优化融合模型的无创计算FFR方法，以导管测量的FFR为金标准，评价其对冠状动脉缺血性狭窄的诊断效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性纳入2018年10月—2019年10月127例在中国医学科学院阜外医院经CCTA诊断冠状动脉狭窄程度30%～90%患者(152支血管)，均于1周内接受ICA，测量直径在2 mm以上靶血管的FFR值；其中男96例，女24例，年龄32～76岁，平均(56.9±8.9)岁，体质量指数为(26.6±5.7)kg/m2；左心室射血分数为(63.3±3.6)%；合并高血压79例、糖尿病48例，65例既往有吸烟史，冠心病家族史17例，就诊前心绞痛病史96例。

纳入标准：临床综合评估拟行ICA，年龄≥18岁，理解试验目的并签署知情同意书；CCTA至少存在一处狭窄并符合以下影像学表现，即冠状动脉管腔直径狭窄程度>30%且≤90%、狭窄段目测参考管腔直径≥2 mm，并将狭窄程度分为>30且≤50%、>50%且≤70%、>70%且≤90%共3个等级。

排除标准：经皮植入冠状动脉支架病史；冠状动脉旁路移植术病史；检查前7天内出现急性心肌梗死；重症心力衰竭(NYHA≥Ⅲ级)；肌酐>150 μmol/L或Cockcroft-Gault公式计算的肾小球滤过率<45 ml/(kg·1.73 m2)；对含碘对比剂或腺苷过敏；合并其他严重疾病，预期寿命<2个月。

CCTA排除标准：起搏器或植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)植入术后；瓣膜病、人工瓣膜置换术后；合并快速心律失常；有碘对比剂过敏史；β受体阻滞剂、硝酸盐类、腺苷使用禁忌证；妊娠或计划妊娠；图像不清晰，有运动伪影；钙化过多(钙化积分>800)而无法提取冠状动脉血管树。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Somatom Definition Flash第二代双源CT进行扫描。检查前对患者进行屏气训练，予舌下含服硝酸甘油(0.3 mg)，心率过快者(>90次/分)于检查前1 h口服25～50 mg倍他乐克。采用对比剂团注跟踪法，将ROI置于气管分叉下1 cm水平层面的降主动脉内，触发阈值为100 HU，于ROI内CT值达到该阈值后延迟6 s(包含屏气指令)开始扫描，范围自气管隆嵴下至膈面。参数：管电压100～120 kV，采用自动管电流调制技术，机架旋转时间0.28 s/rot，扫描层厚0.75 mm，准直器宽度为64×0.6 mm，螺距3.4，重建层厚0.75 mm，重建间隔0.70 mm。采用双通道高压注射器，3期相注射方案：第1期以4.5～5.0 ml/s流率经肘静脉团注非离子型对比剂碘普罗胺(含碘 370 mg/ml，优维显)，第2期以相同流率同时注入对比剂与生理盐水混合液(30%∶70%)，第3期注入30 ml生理盐水。采用前瞻性心电门控技术，扫描时相选择35%～75%R-R间期，同时获得最佳收缩期和最佳舒张期图像。

表1 导管测量FFR<0.8在患者水平及血管水平的诊断效能

图2 CCTA>50%，ICA>50%及CT-FFR<0.8诊断心肌缺血病变的ROC曲线 A.患者水平； B.血管水平

1.3 CT-FFR计算 CT-FFR测量软件由北京心世纪医疗科技有限公司提供(尚未获得SFDA审批)。①对冠状动脉进行三维重建。②在计算流体力学基础上，融合反映患者基本特征的统计学预测模型，建立患者基本特征数据和冠状动脉生理学指标之间的统计学预测模型，包括基本生理参数如性别、年龄、身高、体质量指数、血压(平均压、收缩压或舒张压)、心率等。利用数据建立并优化模型，确定特定患者的未知生理学指标；③计算得到冠状动脉树的CT-FFR值。

1.4 ICA及FFR测量 由2名高年资心血管内科医师采取标准体位进行检查，对每支主干血管至少选取两个不同角度进行观察，在不知晓CCTA结果的情况下盲法读片。以文献[9]方法测量FFR：将指引导管置于靶血管开口部，使主动脉压力与压力导丝压力同步，将压力导丝送至靶血管病变远端，待压力读数稳定后，静脉持续输注140 μg/(kg·min)腺苷，使动脉达到最大充血状态；读取 FFR值；回撤压力导丝，验证主动脉压力和压力导丝压力差值在3 mmHg内。FFR<0.8时认定狭窄导致心肌缺血。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0和Medcalc统计分析软件。采用Bland-Altman法评价数据一致性；正态分布的计量资料以±s表示。以导管测量FFR<0.8为诊断金标准，绘制患者水平及血管水平CCTA及 CT-FFR的ROC曲线，并计算AUC。计算CCTA及CT-FFR诊断冠状动脉功能性狭窄的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

CT-FFR与导管测的FFR一致性良好，仅6.58%(10/152)在95%一致性界限外，平均差值为-0.01，差值绝对值最大为0.23。见图1。

图1 CT-FFR与导管FFR一致性评价

患者水平以FFR<0.8为金标准，CCTA狭窄程度>50%、ICA狭窄程度>50%和CT-FFR<0.8诊断心肌缺血的AUC分别为0.69、0.85和0.92；血管水平为0.69、0.83和0.93；见图2。以导管测量FFR<0.8为金标准，CCTA狭窄程度>50%、ICA狭窄程度>50%、CT-FFR<0.8诊断心肌缺血的诊断效能对比见表1。CT-FFR诊断准确率(患者水平：85.8%和68.5%，P<0.001；血管水平：84.9%和69.1%，P<0.001)及特异度(患者水平：90.6%和54.7%，P<0.001；血管水平：84.7%和57.7%，P<0.001)均优于CCTA。CT-FFR的阳性预测值及阴性预测值均高于CCTA(P均<0.05)。

血管水平上，对 30%～70%狭窄，CCTA、ICA与CT-FFR诊断心肌缺血的AUC分别为0.65、0.85、0.92，见图3。CCTA、ICA与CT-FFR对30%～70%狭窄病变诊断心肌缺血的效能对比见表2。CT-FFR准确率(84.1%和64.5%)及特异度(85.5%和65.2%)均高于CCTA(P均<0.001)，敏感度、阳性预测值及阴性预测值亦高于CCTA(P均<0.05)。血管中度狭窄时，CT-FFR与FFR的一致性仍属良好(图4)。

图3 30%～70%狭窄时，以CCTA、ICA及CT-FFR<0.8于血管水平诊断心肌缺血的ROC曲线

3 讨论

本研究采取基于血流动力学的优化融合模型计算CT-FFR，证实其与导管测量的FFR一致性良好，对心肌缺血病变的诊断效能，尤其是诊断准确率及特异度高于CCTA，对于30%～70%狭窄仍具高准确率及特异度，可为临床判断是否需要有创测量FFR提供依据。

相比前期DISCOVER-FLOW、DeFACTO、NXT研究[12-14]，本组在患者水平的特异度相对更优(90.6% vs 82%、54%、79%)，其他则无明显差别。总体上，在保证敏感度不降低的前提下，CT-FFR的特异度及阴性预测值大大提高，即CT-FFR阴性提示患者发生心肌缺血的可能性不大，由此可甄别不必接受进一步有创检查或评估心肌缺血状态者。

目前判断冠状动脉分支狭窄程度与缺血的关系较为困难，尤其中度狭窄对临床更有挑战性[9-11]。本组结果显示，在血管水平，对于30%～70%狭窄，CT-FFR仍有非常好的诊断效能。本组CCTA诊断敏感性相比NXT研究[14]差异较大(64.9%和93%)，可能与诊断标准及观测者差异相关，已有专家共识指出应将诊断标准化[15]，以提高可比性。本组CT-FFR诊断准确性较NXT研究[14]略有提升(84.1%和80%)，特异性则较高(86.5%和79%)，可能与软件和测量者误差相关。CT-FFR对心肌缺血病变的诊断效能总体高于单独CCTA，其余诊断效能比较接近，提示对于此类患者，采用CT-FFR可判断是否需要进行ICA。

以血管水平评估>50%狭窄为例，相对单独CCTA，本组CT-FFR对心肌缺血病变的诊断特异性明显提升，阳性预测值较高，可降低假阳性率，避免不必要的有创检查。2018年ADVANCE多中心注册研究[12]结果显示，应用CT-FFR可影响临床决策(影响率为66.9%)，且随访证实CT-FFR与患者短期预后相关，主要不良心血管事件均发生于CT-FFR测值<0.8者。本研究与前述研究均证实临床应用CT-FFR的可行性及其优异诊断效能，可将其作为有创介入检查的"看门人"。

表2 血管水平对30%～70%狭窄的诊断效能

图4 患者男，61岁，冠状动脉狭窄 A.CCTA示左前降支中段狭窄约50%～70%； B.CT-FFR值为0.76； C.ICA证实该处病变，测量FFR值为0.74

测量CT-FFR基于CT数据，故其测值受图像质量相关因素的影响，如血管钙化严重，靶血管有支架植入、自身心率及配合欠佳等，此时应结合其他检查(如心肌灌注)及临床症状进行综合判断。在DeFACTO、NXT两项研究[13-14]中，由于图像质量问题，对11%、13%患者无法测量CT-FFR值。本研究发现CCTA血管显影浅淡、断层或运动伪影会造成假阳性，而提取血管时可能将钙化斑块被误认为管腔造成假阴性，通过改进图像自动处理方法，可更准确地识别管腔边界[15-17]。此外，本组病变血管纤细时，即使不存在狭窄，也可能造成假阳性；若病变血管较粗，即使存在重度狭窄，也可能得到假阴性结果，即管腔直径影响CT-FFR测值，与既往研究[18]结果相符，提示临床应用CT-FFR存在缺陷，需要进一步优化软件并观察其适用范围。

本研究针对多中心研究中的单中心数据，数据量相对不足；CT-FFR测量标准尚未统一，目前CT-FFR判断狭窄是否导致心肌缺血大多沿用导管测量FFR标准[19-20]，是否需要调整及如何调整有待观察。CT-FFR虽有很好的前景，但临床应用范围及许多细节问题有待进一步探究。

综上所述，本研究结果显示，基于血流动力学优化融合模型无创测量CT-FFR与导管测量FFR具有良好的相关性，诊断冠状动脉缺血性狭窄的准确率及特异度均较好，可用于临床筛查心肌缺血病变，有待多中心大样本数据研究加以验证。