他克莫司联合溴吡斯的明对重症肌无力的疗效及机制探索

韩雪，王登宇，于垚

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是因神经-肌肉接头部位的传递功能发生障碍而导致局部/全身骨骼肌无力的自身免疫性疾病[1]。其发病不仅与自身免疫系统缺陷和先天遗传相关，也与外界感染、环境和药物等因素有关[2]。胆碱酯酶抑制剂是目前疗效最佳的方法之一[3]。他克莫司是从链霉菌属中分离而出的发酵产物，有较强的免疫抑制作用，是临床上治疗MG的二线药物。本研究将免疫抑制剂（他克莫司）和胆碱酯酶抑制剂（溴吡斯的明）联合使用，分析其对MG的疗效及对患者生存质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015 年11 月至2018 年11 月我院收治的MG 患者74 例。纳入标准：明确诊断为MG[4]；本研究开始前3 个月内未接受过免疫抑制剂治疗；均签署知情同意书。排除标准：精神疾病患者；有严重的高血压及消化性溃疡患者；严重感染性疾病患者；不能采取免疫抑制剂治疗的患者；恶性肿瘤患者；对他克莫司和溴吡斯的明过敏患者。全部患者随机分为2 组。对照组37 例，男16 例，女21 例；年龄21～64 岁，平均（37.54±12.39）岁；病程5 个月～13 年，平均（5.21±1.09）年；Osserman 评级：Ⅱb 型12例，Ⅲ型13例，Ⅳ型10例，Ⅴ型2例。联合组37例，男17 例，女20 例；年龄21～64 岁，平均（37.86±11.04）岁；病程5 个月～13 年，平均（5.39±1.26)年；Osserman 评级：Ⅱb型11例，Ⅲ型12例，Ⅳ型10例，Ⅴ型4例。2组的一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组：口服溴吡斯的明（国药准字H31022744，上海信谊药厂），60 mg/次，Q8h；联合组：口服溴吡斯的明，方法同对照组；于晚餐后口服他克莫司（国药准字J20110002，安斯泰来制药公司），3 mg/次，1 次/d。均持续治疗4个月。

1.2.2 观察指标 于治疗前后，采取许贤豪[5]的绝对临床评分法评估2 组的症状积分，相对评分(%)=(治疗前的症状绝对评分-治疗后的症状绝对评分)/治疗前的症状绝对评分×100%。根据相对评分判断MG患者的疗效：①治愈：相对评分≥90%；②显效：相对评分为50%～89%；③有效：相对评分为25%～49%；④无效：相对评分＜25%。总有效率/%=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。于治疗前后，采用定量重症肌无力评分（quantitive myasthenia gravis score，QMG）评价患者MG 症状的改善程度，分值越高，症状越严重；采用日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）量表判断患者生活能力，分值越高，生活能力越好；空腹采集3 mL 静脉血，采取流式细胞术检测CD25+、CD4+细胞，计算CD25+CD4+/CD4+；采用Busch 生存质量量表评价患者生存质量，分数越高，生存质量越低。同时记录患者白细胞数量下降、血小板数量降低、血糖升高和谷氨酸转氨酶升高的发生情况。

1.3 统计学处理

采用SPSS20.0 软件处理数据。符合正态分布以及方差齐性的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本均数t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

联合组的有效率明显高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2 2组ADL量表和QMG量表评分比较

治疗前，2 组ADL 量表和QMG 量表评分差异无统计意义（P＞0.05）。治疗后，2 组的ADL 评分高于同组治疗前（P＜0.05），QMG 评分低于同组治疗前（P＜0.05），且联合组改变更为明显（P＜0.05），见表2。

表2 2组ADL量表和QMG量表评分比较（分,x±s）

2.3 2组CD25+CD4+/CD4+比较

治疗前，2组CD25+CD4+/CD4+比例差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组外周血CD25+CD4+/CD4+比例均明显高于同组治疗前（P＜0.05），且联合组高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2组CD25+CD4+/CD4+比例比较（x±s）

2.4 2组生存质量比较

治疗前，2 组Busch 生存质量量表评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组的Busch生存质量量表各项评分均低于同组治疗前（P＜0.05），且联合组低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 2组Busch生存质量量表评分比较（分,x±s）

2.5 不良反应

对照组发生白细胞数量下降1例，血小板数量降低1例，血糖升高1例，谷氨酸转氨酶升高2例，总发生率为13.51%（5/37）；联合组发生白细胞数量下降1例，血小板数量降低2例，血糖升高1例，谷氨酸转氨酶升高1，总发生率为13.51%（5/37）；差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

MG 主要表现为全身或部分骨骼肌无力，影响患者的生存质量和劳动能力，严重者甚至危及生命[6]。除合并胸腺瘤患者采取手术治疗外，其他患者的主要治疗方式为药物治疗[7]。

胆碱酯酶抑制剂是MG 的一线用药，其中应用最广泛的为溴吡斯的明。溴吡斯的明对MG 患者早期的疗效显著，但该药仅能缓解其症状，对免疫损伤机制无任何的干预效果，远期疗效不佳，易出现耐药性，必须联合使用其他药物[8]。他克莫司作为一种新型的强效免疫抑制剂，被广泛应用于自身免疫性肠炎、自身免疫性肝病及系统性红斑狼疮等自身免疫病的治疗中[9]。他克莫司为脂溶性药物，高度选择性地抑制辅助性T细胞，还可明显抑制白细胞介素-2的活化，通过抑制炎症反应相关细胞因子的活化和产生而产生较强的免疫抑制功能[10]。将他克莫司应用于MG患者的治疗中，可直接对T 细胞产生作用，并能与蛋白质发生结合，具有满意的治疗效果，还能有效避免激素类药物治疗的副作用[11]。以往的研究一般仅观察他克莫司对免疫功能的影响，而本研究创新性地观察了他克莫司对生活能力和生存质量，结果发现，联合组的有效率、ADL评分、生存质量评分明显高于对照组，QMG评分明显低于对照组。表明他克莫司联合溴吡斯的明对MG的疗效明显优于单用溴吡斯的明，能明显减轻症状，提高生活能力和生存质量。

他克莫司可能的作用机制：机体中自身反应性T 细胞的大量激活、增殖及调节性T 细胞数量明显降低是MG 发病的重要机制之一[12]。有研究表明，他克莫司能通过促进调节性T 细胞比例的上调，达到治疗寻常型银屑病的临床效果[13]。本研究发现，治疗后，2 组的外周血CD25+和CD4+调节性T 细胞在总CD4+T 细胞所占的比例均明显升高，联合组明显更高。表明他克莫司可能是通过促进调节性T 细胞的活性以及比例升高，降低自身反应性T 细胞的激活以及增殖，从而发挥治疗效果。

综上所述，他克莫司联合溴吡斯的明对MG的疗效较佳，能明显减轻症状，改善生存质量，其机制可能与提高调节性T细胞的比例有关。