小檗碱的临床应用研究进展

夏榕均

【摘 要】 本文综述了小檗碱在溃疡性结肠炎、肿瘤和糖尿病疾病模型中的研究进展，对小檗碱用于人类疾病治疗展开设想和讨论。

【关键词】 小檗碱;黄连;溃疡性结肠炎;肿瘤;糖尿病

【中图分类号】R567

【文献标志码】A

【文章编号】1005-0019（2020）02-294-01

小檗碱又被称为黄连素，是中药黄连中的主要有效物质。黄连在《神农本草经》中即被提及，能够清热解毒，拥有悠久的历史。小檗碱目前是临床上常用的广谱抗菌药物，安全性高、价格低廉，尤其是在消化系统疾病的治疗中有着显著效果[1]。

1 小檗碱在溃疡性结肠炎中的应用

随着人们生活方式的变化，溃疡性结肠炎的发病率逐年升高，每年新增溃疡性结肠炎患者多达3万人，危及人们的健康。溃疡性结肠炎是一种慢性疾病，患者腹痛、腹泻并伴有黏液血便，病理特征为结肠黏膜的持续性炎症。

溃疡性结肠炎的发作与免疫失调、感染或应激有关。免疫失调通常与短链脂肪酸有关。短链脂肪酸是含2-4个碳的脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸，往往由粗粮及蔬菜中的粗纤维获得。短链脂肪酸能够提供肠道所需的能量，并保护肠道黏膜。如果短链脂肪酸的含量异常，结肠黏膜屏障功能会发生障碍。结肠粘膜屏障包含黏液、结肠细胞等产生的免疫反应，发生功能障碍可能是由于结肠黏膜的损伤、萎缩导致的，造成黏膜的通透性变化、肠道菌群失调、细菌或毒素可能会诱发炎症反应。结肠黏膜屏蔽功能的完好性需要结肠黏膜上皮细胞结构保持完整，溃疡性结肠炎患者肠道内结肠黏膜上皮细胞功能受损，容易诱发结肠黏膜屏蔽功能障碍。研究表明，小檗碱对于溃疡性结肠炎有防御作用[2]。

小檗碱对于结核杆菌、痢疾杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌等多种细菌都有抑菌功能，尤其能够显著抑制痢疾杆菌[3]。对于急慢性细菌性肠炎，小檗碱疗效确切，极少产生细菌耐药性。小檗碱有效抑制肠道中有害菌群的数量，调控肠道菌群，增加细胞中的抗炎因子，减少免疫毒性反应[3]。

2 小檗碱在抗肿瘤中的作用

实验表明，小檗碱能够抗肿瘤，机制包括诱导肿瘤细胞分化、凋亡以及影响肿瘤的细胞周期[3]。

小檗碱已经被诸多团队证实可能治疗结直肠癌。2015年，研究者发现小檗碱对结肠息肉病小鼠的肠道息肉组织中肿瘤相关巨噬细胞不同数量类型有所影响，能够减少肠道息肉组织的数量，并增加能够抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞的数量，与此同时，降低促进肿瘤生长和迁移的M2型巨噬细胞的数量。减少肠道息肉组织大大降低了结直肠癌的发生[4]。

研究表明，小檗碱可以通过AMPK以及细胞信号核因子κB（NF-κB）等信号通路下调TNF-α、白细胞介素IL-6等肝炎相关基因[5]。那么小檗碱对肝癌是否有治疗作用呢？研究发现，在肝癌细胞中，小檗碱可以与长春新碱、吴茱萸碱等药物起到协同抵抗肝癌的作用[4]。人肝癌细胞系中，小檗碱可以抑制细胞的增殖，抑制的作用强度与时间和剂量相关。在体实验也显示了小檗碱对20-甲基蒽诱导的肝癌的抑制功能[1]。肝癌细胞HepG2中，小檗碱能够通过上调过量的活性氧（ROS）的水平来抵抗肿瘤，并且不损伤正常干细胞[4，6]。

2011年，研究发现小檗碱能够显著抑制体外子宫内膜癌细胞的生长[3]。在人的白血病细胞系中，小檗碱同样可以以时间、剂量依赖的方式抑制其增殖[1]。

小檗碱的抗肿瘤作用目前尚处研究阶段，今后有望成为临床抗癌药物，并以其较高的安全性和较低的不良反应发生率为患者带来福音。

3 小檗碱在治疗糖尿病中的应用

糖尿病是一种和炎症反应密切相关的代谢疾病。糖尿病产生的机制包括过量葡萄糖、游离脂肪酸等营养因子导致氧化应激反应，产生过量ROS，激活NF-κB途径，炎症因子如IL-6、TNF-α等迁移、浸润和聚集等，从而使胰岛素信号通路被干扰，细胞无法使产生的胰岛素缺陷或不足作出反应[4]。小檗碱可以通过增强胰岛素受体的表达、改善胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性来达到降低血糖的作用[1]。

3.1 1型糖尿病

1型糖尿病与多种过度炎症相关，涉及到Th1和Th17两种炎性T细胞。炎性T细胞产生干扰素-γ3（IFN-γ3）和IL-17等炎性因子。2009年，科学家发现小檗碱在高脂血症糖尿病大鼠中，能够使β细胞线粒体空泡化并肿胀，内质网扩张并减少，从而产生促进抗氧化酶的活性和减少脂质过氧化的功能，使β细胞再生。2011年，研究者发现，小檗碱在不会引起毒性的前提下，调节多种促炎因子和不同抗炎因子的比例，起到抗炎作用，修复了β细胞诱导的胰岛炎症。2012年，科学家在非肥胖1型糖尿病小鼠模型中给予口服小檗碱治疗，显示出剂量依赖性的抗炎作用，作用机制为减少IL-6、TNFα等。2014年，科学家进一步确定小檗碱的抗炎机制，即通过Toll样受体4（Toll-like receptor 4）改善了脂多糖诱导的β细胞损伤，得以使胰岛素的分泌正常化[4]。

3.2 2型糖尿病 2型糖尿病发生发展的重要机制包括慢性炎症诱导的胰岛素抵抗[7]。小檗碱能够改善葡萄糖内环境和胰岛素抵抗，有效抑制炎症因子如TNF-α，IL-1β等的产生[8]。

2009年，有学者发现，小檗碱通过抑制巨噬细胞中ROS的水平从而改善糖尿病中的代谢紊乱。2010年科学家观察到小檗碱治疗两周后，肥胖小鼠的糖代谢异常得到改善，胰岛素敏感性增加，减轻小鼠炎症，体质量和附睾脂肪含量明显降低。据此推测，小檗碱可以抑制炎症信号蛋白IKK-β磷酸化的激活但不影响其表达，从而减轻机体的炎症状态，改善肥胖小鼠的糖代谢異常。2011年，有学者发现小檗碱通过影响胰岛素受体底物-1（IRS-1）和下游Akt的丝苏氨酸磷酸化调节胰岛素信号转导通路，改善胰岛素抵抗。同年，研究者发现小檗碱可以通过上调IRS-2改善非酒精性脂肪性肝病中的胰岛素抵抗[4]。

4 总结与展望

上述研究进展分别为小檗碱在结肠炎、肿瘤和糖尿病等疾病治疗中的应用和研究，为其对疾病的治疗提供了实验依据和理论依据。小檗碱作为传统中药的主要有效成分，在数千年来救治无数，在当代被破解疗效密码，揭秘治疗作用分子机制，在消化道系统疾病、肿瘤疾病及代谢疾病模型中均有好的疗效，有望应用于更多临床场景，造福人类。部分研究尚处于初始阶段，应用于人类身上是否会带来其他副作用，有待进一步研究，作用机理亦需深入探讨和阐明。

参考文献

[1] 秦亚丽.黄连中小檗碱的研究进展.心理医生[J]，2017，23（21）1-2

[2] 李宇馨，李瑞海.小檗碱抗炎活性研究.实用药物与临床[J]，2013，16（1）43-44

[3] 陈坚，刘杰.小檗碱的临床新用途及其作用机制研究进展.上海医药[J]，2016，37（3）26-30

[4] 刘倩，傅缨，熊耀斌，等.小檗碱抗炎活性在糖尿病和肿瘤中的应用进展.实用临床医学[J]，2018，19（3）99-104

[5] 曹敏，邢茂，唐勤，等.小檗碱抗炎作用的研究进展.西南药学大会[C]，2014

[6] 宋淑莉，曹海龙，王邦茂.小檗碱治疗消化系统疾病的作用机制研究进展.国际消化病杂志[J]，2013，33（1）47-49

[7] 李红枚，党万太，杨小红.小檗碱抗炎机制的研究进展.中国医药导报[J]，2017，14（33）31-34

[8] 邢宇，刘鑫，林园，等.小檗碱药理作用及其临床应用研究进展.中国药理学与毒理学杂志[J]，2017，31（6）491-502