定量血流分数的临床研究及应用进展

2020-03-02

国际心血管病杂志 2020年1期

经皮冠状动脉(冠脉)介入术(PCI)的普及显著改善了急性冠脉综合征(ACS)患者的临床预后[1]，但对于稳定型冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者，PCI的应用仍有争议[2]。国内外指南推荐对于稳定型冠心病患者冠脉狭窄(<90%)病变，在进行PCI前应当评估狭窄的生理学意义[3-4]。冠脉血流储备分数(FFR)是目前公认评价冠脉狭窄生理学意义的金标准，已被写入各项PCI指南，用于指导临床实践。数项临床随机研究结果表明，对FFR<0.80的病变，PCI治疗是合理的；而对FFR>0.80的病变，药物治疗是安全的[5-7]。鉴于FFR的测定需要应用特定的压力导丝，置入冠脉狭窄病变远端，同时需要药物激发冠脉最大血流，费用高、操作复杂性等因素显著限制了FFR的临床应用。随着技术的发展，定量血流分数(QFR)进入了临床应用阶段，已有数项研究证明QFR与FFR的一致性，QFR有望成为FFR的一种替代指标。

1 FFR的评估意义

冠脉血流与阻力呈负相关，冠脉阻力来自3种冠脉血管：(1)心外膜冠脉，直径500 μm～5 mm，属于血流容量和传导血管，这类血管的血流阻力通常很小；(2)前小动脉，直径100～500 μm，随着这部分血管的行程，冠脉内压力有一定程度下降；(3)小动脉直径<100 μm，为进入毛细血管前的血管,行走在心肌内，是冠脉内压力下降的主要部位，也被称为阻力血管。在应用血管扩张药物使冠脉扩张，最大化消除阻力血管影响的前提下，管腔狭窄导致的压力下降与血流下降可呈线性正比关系[8]。

FFR是指在冠脉最大激发状态下，通过压力导丝测定狭窄远端压力与升主动脉压力的比值。在没有狭窄的情况下，FFR值为1.0。既往来自于稳定型冠心病患者的研究表明，FFR<0.75对诊断心肌缺血的特异性达到100%，而FFR>0.80表明无心肌缺血(敏感性90%)[9]。尽管这些FFR界值应用于存在微血管病变、心肌梗死后、不稳定心绞痛患者群体时仍需慎重，但目前的总体观点认为FFR≤0.80提示病变会导致血流动力学障碍，具有生理学意义，应行PCI治疗[10-11]。

众多临床随机研究结果均已证实，FFR指导下的PCI有助于减少患者不良事件的发生，减少医疗费用的支出[5-7,12-13]。因此，国内外各项治疗指南也着重突出了FFR在PCI中的地位。2018年欧洲心肌血运重建指南指出，当患者无其他缺血证据时，应用FFR评估临界病变的血流动力学是Ⅰ类推荐(证据等级A)；多支血管病变患者进行PCI治疗时应当使用FFR指导(Ⅱa类推荐，证据等级B)[4]。2016年的中国经皮冠状动脉介入治疗指南中提到了FFR能特异地反映冠脉狭窄的功能学严重程度，对开口、分支、多支和弥漫性病变均有一定的指导意义。对没有缺血证据的稳定型冠心病患者，推荐对冠状动脉造影目测直径狭窄50%～90%的病变行FFR评估 (Ⅰ类推荐，证据等级A)[3]。

FFR是目前公认的冠脉生理学评估的金标准，但其临床应用有一定的局限性。压力导丝操作的并发症(如血管痉挛、夹层)，高昂费用，药物激发的潜在风险等，限制了其在临床实践中的常规使用及反复使用[14]。

2 QFR的测定

QFR基于造影图像计算机三维定量分析(3D-QCA)，不需要压力导丝检测。计算的原理包括：(1)无狭窄的情况下冠脉内压力不变；(2)通过流体力学方程来确定冠脉血流通过狭窄病变时的压力下降；(3)与参考血管比较，通过3D-QCA分析确定狭窄病变部位的几何特征；(4)冠脉流速远端与近端相比保持不变，但质量流率(单位时间内通过管腔的血流量)随着血管变细和分支发出逐渐降低。因此，血管节段的质量流率可根据平均血流速率和3D-QCA计算出的参考血管直径得出。具体测定方法包括离线和实时在线两种，在冠脉造影影像中选取2幅投射角度≥25°的图像，对病变节段进行3D-QCA分析，计算管腔的狭窄百分比(DS%)、病变长度(LL)、最小管腔直径(MLD)、参考近端和远端血管直径以及面积狭窄百分比(AS%)。再用相应的计算机软件模拟测定压力曲线，根据选取的管腔两端的压力差计算QFR的数值[15]。

3 QFR与FFR相关性验证临床研究

FAVOR Study研究[15]是一项双盲、前瞻性、观察性试验。在73例受试者的84支血管中，采用3种QFR计算模型，即固定激发血流(fQFR)，造影剂激发血流(cQFR)和腺苷激发血流(aQFR)，比较其与传统压力导丝测量的FFR之间的差异。结果提示3种模型的QFR与FFR均有良好的相关性，fQFR、cQFR、aQFR与FFR的平均差异分别为0.003±0.069 (P=0.66)，0.001±0.059(P=0.90)和-0.001±0.065(P=0.90)。以FFR≤0.80为阈值的诊断准确率分别为80%、86%和87%。计算QFR提高了三维定量冠状动脉造影诊断狭窄意义的准确性，并且不需要药物充血诱导，同时具有诊断准确性及临床便利性，在临床应用中指导PCI治疗的可行性更高。

The FAVOR Ⅱ CHINA研究[16]是在中国进行的前瞻性、多中心、对照研究，入选目测狭窄30%～90%、参考血管≥2 mm的病变，比较QFR与传统导丝测定的FFR。308例患者的328支血管病变接受了实时的QFR和FFR分析。结果表明，QFR诊断准确率在患者水平和血管水平分别为92.4%和92.7%，均显著高于预先设定的目标值(75%)。在鉴别有血流动力学意义的狭窄病变时，QFR的敏感性(94.6%对62.5%，P<0.001)和特异性(91.7%对58.1%，P< 0.001)均显著高于QCA。QFR阳性预测值及阴性预测值分别达到了85.5%和97.1%。研究结果证明了QFR诊断病变的血流动力学意义的准确性。

The FAVOR Ⅱ E/J研究[17]是在欧洲和日本开展的前瞻性、观察性、研究者发起的多中心研究，选取了11个中心的329例受试者，对317个病变进行FFR、QFR和二维定量分析(2D-QCA)对照评估，主要终点为以FFR为参考标准的QFR与2D-QCA的敏感性和特异性。结果显示，病变血管平均FFR、QFR以及直径狭窄分别为0.83±0.09,0.82±0.1, (45±10)%。QFR的敏感性(86.5%对44.2%，P<0.001)和特异性(86.9%对76.5%，P=0.002)均显著高于2D-QCA。导管室内实时计算QFR所用的时间也明显少于FFR。该研究结果表明，在导管室内应用QFR测定中度狭窄病变的血流动力学意义是可行的，且优于2D-QCA。

WIFI Ⅱ研究[18]对191例受试者的292个病变进行FFR测量，QFR测定成功率94%。以导丝测量的FFR为参考标准，两种方法的平均差异为0.01±0.08。QFR的敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值分别为77%、86%、75%和87%。研究结果提示，QFR与FFR保持了很好的一致性。

新发表的基于上述4项随机研究的荟萃分析结果表明，QFR与FFR的总体吻合率良好(平均差异0.009±0.068),QFR的诊断敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为84%、88%、80%和95%[19]。

此外，多项单中心研究也提示了QFR在评估病变功能学意义上的作用和准确性。Smit等[20]的研究表明，cQFR与负荷核素心肌灌注显像(SPECT-MPI)具有良好的一致性。Emori等[21]的研究表明，QFR和瞬时无波型比率(iFR)相关性良好；与iFR相比，QFR与FFR的匹配度更高；对于造影中度狭窄病变，QFR可作为评估其生理学意义的有效手段。Spitaleri等[22]探讨了QFR在急性ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变患者非罪犯血管病变评估中的作用，结果提示QFR测定值稳定性良好(间隔3～4 d)，且与FFR高度匹配，其敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值分别为88%、97%、94%和94%。

目前尚没有QFR与临床预后相关的研究，正在进行的FAVOR Ⅲ China(NCT03656848)和FAVOR Ⅲ Europe Japan(NCT03729739)研究有望给出这方面的数据。

4 QFR的应用前景及局限性

QFR作为一项新型的冠脉病变生理学功能评估技术，在评估中度狭窄病变的血流动力学意义中与传统FFR具有良好的一致性，但临床可操作性更强、费用低，适合推广使用。随着更多与临床预后相关的临床研究的进行，其在临床实践中的应用价值将得到进一步验证。

既往应用FFR的领域均可考虑以QFR替代，包括对多支血管病变患者进行功能性完全血运重建、结合SYNTAX积分判断患者预后、PCI术后残留病变QFR对预后的影响等[22- 23]。基于光学干涉断层成像(OCT)的QFR技术(OFR)，可同时获得病变斑块的影像学及功能学信息，有望给临床治疗及预后判断提供依据。另外，对一些特殊病变类型，如分叉病变、弥漫性病变，QFR的应用可能会对PCI的治疗策略产生重要影响。

QFR临床应用的注意事项及限制：(1)QFR是基于造影结果对病变生理学功能的评估手段，任何影响造影质量或不符合要求的造影结果均会导致QFR测量失败，但此类造影操作上的限制只要培训医生按照QFR图像采集要求操作即可消除。(2)对于某些特殊类型的病变，如左主干或右冠脉开口病变、病变段血管扭曲、过度重叠等，QFR不能准确测量。传统导丝测定FFR并结合其他血管腔内影像学技术可帮助判断此类病变性质。(3)QFR的测定基于TIMI计帧法来评估血流速度，目前还没有研究评估术者注射造影剂的力量与QFR测值之间的关系。(4)既往心肌梗死罪犯血管、小血管病变、微循环功能障碍患者，测定FFR的意义目前仍有争议，QFR可能不适合用于此类患者。