减重手术改善代谢的新机制

陈莹 刘子荣

1天津市职业病防治院外科 300011; 2天津市第一中心医院肝胆外科 300192

在过去的几十年中，肥胖已成为全球性健康问题。肥胖与各种疾病的风险密切相关,包括高血压、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、卒中和慢性肾病。相较于传统治疗方式，减重手术治疗肥胖及代谢性疾病疗效确切。当患者体重指数高于40 kg/m2，且合并糖尿病等其他代谢性疾病时，建议进行减重手术。目前，Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)和袖状胃切除术(VSG)是世界范围内治疗肥胖和2型糖尿病最流行的两种减重手术。减重手术最初是为了实现和维持体重减轻，后来发现它可以改善糖代谢。临床研究表明，减重手术可以显著减轻体重，改善或缓解2型糖尿病的症状。对青少年RYGB后5年转归的多中心分析显示，重度肥胖症患者的平均体重指数下降了37%，代谢综合征的发病率也大幅度下降，其中包括约50%～100%的患者有2型糖尿病的缓解，23%～100%的患者有血脂异常的缓解，54%～100%的患者有高血压的缓解[1]。但目前有关减重手术改善代谢的具体机制尚不明确，现对其进行综述。

1 减重手术通过调节肠道菌群改善代谢

减重手术引起的胃解剖学结构的改变，可使人体微生物环境发生变化。在小鼠肥胖模型和肥胖者中，术后3个月内，甚至在RYGB后的7 d内，通常都会发生肠道菌群的变化。大多数动物和人类研究报告的最常见变化是厚壁菌门数量相对减少，拟杆菌门、变形菌门和其他γ-变形菌类增加(肠杆菌目、肠道细菌科、大肠杆菌属)[2-4]。值得注意的是，不同的减重手术方式对肠道菌群的影响亦有不同。Medina等[5]发现，拟杆菌门的比例在RYGB后增加，但在VSG后减少。Murphy等[6]也报道，与VSG相比，RYGB手术后1年肠道菌群的变化更大。这可能与RYGB术式对胃肠道结构改变较大有关。

肠道菌群的改变在改善减重手术之后的代谢中起重要作用[7]。2015年Tremaroli等[8]将行RYGB或VSG术后9年患者的粪便样本移植到小鼠体内。移植两周后，接受减重手术患者微生物群的小鼠与接受肥胖患者微生物群的小鼠相比，脂肪量增加较少(分别为46%和26%)。

减重手术改变肠道菌群分布的机制尚不清楚，可能与热量限制有关。肥胖症患者术后6个月的能量摄入量比术前减少40%～50%，平均每天减少1 800千卡热量[9]。由于暂时不能耐受富含蛋白质的食物，因此在减重后的第1年，实际蛋白质摄入量为每天每公斤体重0.5 g，不符合肥胖症患者每天每公斤体重1.5 g的建议摄入量。术后第1年，脂肪和碳水化合物的摄入量也减少了。而热量限制可在几天到几周内改变肠道菌群的构成[10]。

2 减重手术通过影响表观遗传学改善代谢

一些研究已经评估了减重手术后DNA甲基化水平的差异[11]。整体DNA甲基化数据不一致。例如，在肌肉组织中RYGB术后的体重减轻与整体胞嘧啶甲基化差异无关[12]。同样，长散在重复序列(LINE-1)的甲基化水平(一个全局DNA甲基化的标志)，在RYGB手术诱导的体重下降后没有改变[13]。相反，在减重手术后，特异基因的甲基化发生了变化。RYGB术后，肌肉中过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子1α和丙酮酸脱氢酶激酶4的DNA甲基化水平显著升高。此外，在CpG岛和靠近转录起始位点的外显子区域的甲基化谱也发生了变化。减重手术后的这些变化也与转录水平的变化有关，表明这些由减重引起的表观遗传变化在代谢调节中起一定作用[12]。最近一项研究表明，RYGB手术诱导的体重减轻能够使肌肉中的SORBS3甲基化和基因表达恢复正常水平[14]。在减重手术后的肝活检中也观察到胰岛素信号转导相关基因以及与非酒精性脂肪性肝病相关基因的表达和甲基化模式的改变[15]。另外，脂肪组织在RYGB术后显示出显著的DNA甲基化差异，尤其是与肥胖、表观遗传调控和发育相关的基因，如CETP、FOXP2、HDAC4、DNMT3B、KCNQ1和HOX簇[16]。减重术后可在3′未翻译区域和启动子区域中观察到甲基化的增加。而甲基化的变化与临床特征，如空腹血糖密切相关。

此外，在RYGB术后，炎性反应途径的特异基因如人纤溶酶原激活物抑制剂1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β和丙酮酸脱氢酶激酶4的甲基化发生改变。最近的一项研究表明，核因子-κB基因启动子甲基化水平在减重手术后显著升高，这与循环中炎性反应标志物和血压水平的变化有关[17]。此外，参与代谢途径的基因甲基化水平在减重手术后也有变化。肥胖患者手术前硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)-1基因启动子甲基化水平降低，术后6个月升高，与对照组相似。研究表明，15个miRNAs在术后体重下降中有差异表达，这些miRNAs与细胞周期、发育、脂代谢和炎性反应有关[18]。同样，在减重手术后，脂肪细胞来源的miRNAs的变化与胰岛素抵抗的改善相关[19]。其他研究评估了miRNA在血清或血浆中的表达，发现术后与术前相比，血清miRNA的表达发生变化，并与胰岛素抵抗参数相关，说明miRNA表达与RYGB改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗的作用有关[20]。最近一项研究表明，RYGB以时间依赖的方式改变了循环miRNAs，48个循环miRNAs的表达有显著差异。而循环中差异表达的miRNAs参与了与代谢功能相关的途径，其表达与体重指数、体重减轻和空腹血糖水平相关。共有16个miRNAs与体重指数显著相关。7个呈正相关，9个呈负相关，19个循环miRNAs的表达与术前体重减轻百分比显著相关。除9个miRNA与空腹血糖显著负相关，只有1个miRNA(miRNA 346)与空腹血糖呈正相关[21]。

长链非编码RNA(lncRNAs)是一类新的调节基因表达的RNA，参与了多种细胞功能基因的表达调控。但有关减重手术后lncRNAs表达变化的研究较少，且大多是在动物模型上进行的。在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠中，减重手术组和假手术组共有301个lncRNAs在十二指肠中差异表达，其中232个上调，69个下调[22]。这些差异表达的lncRNAs与炎性反应和胰岛素分泌相关，并有可能成为预测减重手术效果的生物标志物。高脂饮食诱导的糖尿病肥胖小鼠术后，827个空肠lncRNAs的表达发生改变。这些失调的lncRNA与神经调节相关的途径或生物学过程有关，包括5-羟色胺能、谷氨酰胺能和多巴胺能突触，表明这些lncRNA可能通过肠-脑轴参与减重手术后2型糖尿病的缓解[23]。

3 减重手术通过调节胆汁酸水平改善代谢

据报道，与体重匹配的个体相比，减重后2～4年的肥胖患者血清胆汁酸水平显著增加，且与餐后血糖水平呈负相关，表明胆汁酸可能与代谢手术后糖代谢改善有关[24]。另一项研究表明，VSG后肥胖的糖尿病患者血胆汁酸水平升高[25]。

除了在肠内发挥脂肪摄取的作用外，越来越多的证据表明，胆汁酸通过激活包括G蛋白耦联受体(TGR)5和法尼酯X受体(FXR)在内的受体发挥重要的激素作用[26]。在回肠中，胆汁酸激活FXR有助于分泌成纤维细胞生长因子19(FGF19)，后者在门静脉血中循环至肝脏并降低7α-羟化酶的表达，从而抑制肝胆汁酸合成。因此，可以假设胆汁酸在减重手术后通过改变相关受体的信号转导途径，对脂质和葡萄糖代谢产生有益作用。研究发现，VSG与肥胖小鼠胆汁酸水平升高有关，而缺乏FXR则降低了VSG对减轻体重和改善血糖控制的作用，表明胆汁酸和FXR信号对于VSG的代谢益处非常重要[27]。同样，TGR5缺乏也会降低VSG的有益作用[28]。

如前所述，FGF19是FXR的靶标。最近的研究表明，胆汁酸和FGF19在减重手术中起重要作用。一项研究将2型糖尿病患者随机分为RYGB组或强化医疗管理组，随访12个月。结果表明，与强化医学管理组相比，RYGB组胆汁酸和FGF19水平升高，介导了代谢作用，且与体重减轻无关[29]。同样，与非糖尿病者相比，减重手术后糖尿病缓解患者的血清FGF19和胆汁酸水平增加幅度更大[30]。此外，另一项前瞻性研究发现，循环胆汁酸在减重术后1周下降，在术后3个月轻度上升，在术后1年显著上升。但是，术后1周即可观察到肽YY和胰高血糖素样肽1的水平显著增加，并且代谢控制得到改善，并在随后的12个月内得以维持。这可能与减重手术后血浆胆汁酸升高有关[31]。

肠道菌群在调节胆汁酸方面也起关键作用，包括胆汁酸的生物合成和生物转化。在排入肠道后，初级胆汁酸被肠道菌群修饰，包括解耦联并进一步转化为次级胆汁酸。而胆汁酸也可直接抑制细菌的生长，从而通过信号转导途径(例如激素介导的信号转导)间接调节肠道微生物的组成[32]。因此，肠道菌群与胆汁酸之间存在密切关系，可能共同调节减重手术后的代谢改善。

综上所述，减重手术可通过多种途径改善患者代谢水平，包括肠道菌群途径、表观遗传学途径以及胆汁酸途径。其具体机制还有待进一步研究。