异基因造血干细胞移植后迟发性非感染性肺部并发症的研究进展

王艳泓 张英为 邱玉英

南京医科大学鼓楼临床医学院呼吸与危重症医学科210008

异基因造血干细胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)在世界范围内越来越多地被用于治疗血液系统恶性肿瘤和其他疾病,每年有超过50 000例移植手术。迟发性非感染性肺部并发症 (lateonset noninfectious pulmonary complications,LONIPC)一般在移植后3 个月出现,是HSCT 术后危及生命的并发症。它可累及所有肺部解剖区域 (支气管、肺实质、血管和胸膜),并导致各种各样的临床症状。在异基因HSCT受者中,LONIPC发生率高达20%[1]。移植后的存活率随着供体和受体的选择、移植前的适应证、感染以及移植物抗宿主病 (graft versus host disease,GVHD)的预防和治疗的进展而增加。本文就异体HSCT 术后晚期的非感染性肺部并发症研究进展作一综述。

1 闭塞性细支气管炎综合征 (bronchiolitis obliterans syndrome,BOS)

同种异体HSCT 后闭塞性细支气管炎在20世纪80年代早期首次被发现[2],是最常见的LONIPC,也是唯一与肺慢性GVHD 明确相关的疾病。闭塞性细支气管炎的最终诊断是基于肺活检标本的组织学分析。然而,由于外科肺活检的侵袭性,目前对闭塞性细支气管炎的诊断是基于肺功能检查中新出现的阻塞性通气功能障碍,因此被称为BOS[3]。BOS是小气道上皮细胞和上皮下结构的炎症,异常的组织损伤致过度的纤维增生,最终导致支气管壁增厚和气道管腔狭窄[3]。BOS的发生率为2%～26%,数据范围较大是因为目前缺乏标准的统一分类。BOS 通常在HSCT 之后的第3个月和2年内确诊[4]。

BOS诊断标准[5]:(1)FEV1/FVC＜0.7或低于预测值的第5个百分点 (预测值的第5个百分位数是90%置信区间的下限);(2)FEV1占预计值百分比＜75%,并在2年内下降≥10%;(3)呼吸道无感染证据,可根据临床症状进行调查,主要通过微生物培养 (鼻窦抽吸、上呼吸道病毒筛查、痰培养、支气管肺泡灌洗)。支持BOS诊断的标准:(1)高分辨率CT 显示小气道增厚或支气管扩张引起的空气滞留的证据;(2)肺功能典型表现为阻塞性通气功能障碍,残气量增加,肺总量正常,残气量占预计值百分比＞120%。虽然肺功能检查通常不是特异性的,但那些发展成LONIPC的患者在第3个月所有肺功能检查指标都有显著的损伤[6]。

迄今为止,当前对于HSCT 后BOS的治疗,多采取抑制免疫反应、抑制气道炎症等治疗原则。对于移植后BOS轻到重度患者吸入布地奈德/福莫特罗1个月即可明显改善FEV1[7]。以阿奇霉素为代表的大环内酯类抗生素为治疗HSCT 后BOS的最常用药物,但一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示阿奇霉素不能改善晚期BOS 患者的肺功能[8]。Williams等[9]研究了氟替卡松、阿奇霉素和孟鲁司特的联合应用,治疗3个月后83.3%的患者FEV1得到改善,且糖皮质激素用量减少50%。此外,体外光透疗法也可治疗BOS。研究表明,接受体外光透疗法治疗可有效改善或减缓肺功能下降,但并不能逆转脏器损害[10]。一些合并呼吸衰竭的患者可考虑肺移植。一项欧洲的大型研究表明[11],与对照组相比,105例HSCT 患者在第1、3、5年的存活率别为84%、72%、67% (P =0.75)。在过去的几年中,HSCT 后BOS患者的生存和治疗有所改善,最近的生存估计显示,BOS的2～3年生存率为60%～75%,5年生存率为40%～50%[12]。

鉴于BOS的预后较差且治疗方案有限,目前正在研究预防策略。2项随机研究发现,阿奇霉素可有效预防肺移植后BOS的发生[13-14]。在异基因HSCT 受体中是否可以观察到类似的作用有待进一步研究。在同种异体造血干细胞移植的小鼠模型中,预防性使用阿奇霉素治疗减少了非感染性肺损伤,这为临床试验中的进一步研究提供了支持[15]。Bergeron等目前正在进行一项3期多中心随机安慰剂对照试验,以进一步评估阿奇霉素预防异基因HSCT(NCT01959100)后BOS的功效。

2 间质性肺病

虽然闭塞性细支气管炎是最常见的LONIPC,也是美国国立卫生研究院共识文件中唯一确认为肺GVHD 的疾病,但其他LONIPC也可在HSCT 后出现。其中,间质性肺病 (例如机化性肺炎、胸膜实质纤维弹性增生、急性纤维素性机化性肺炎等)占12% ～60%[16]。Schlemmer等[17]进行的回顾性研究显示,从移植到发生间质性肺病的中位时间为11.3个月。在间质性肺病诊断时,大多数患者已出现胸外慢性GVHD。限制性通气功能障碍是主要的肺功能模式,在24个月时的中位生存率为61%[16]。

2.1 机化性肺炎 机化性肺炎是HSCT 后常见的间质性肺病。组织病理学上定义为呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡内结缔组织状肉芽组织形成,由混合的肌成纤维细胞和结缔组织组成。Freudenberger等[18]在一项病例对照研究中描述了49例HSCT 后经活检证实的机化性肺炎患者,确定了机化性肺炎与之前的急性和慢性GVHD 症状之间存在很强的相关性,这表明这2种疾病之间存在因果关系[19]。发病的时间从几天到7年多不等,中位时间为108 d。临床表现与隐源性机化性肺炎相似,类似亚急性感染性肺炎的非特异性表现[19]。胸部高分辨率CT 显示为磨玻璃样实变影或合并沿着支气管周围血管分布的实变影。38%的HSCT 术后患者肺功能检查正常,而43%的患者有限制性通气功能障碍,11%的患者有阻塞性通气功能障碍,8%的患者两者都有。此外,有64%的患者一氧化碳弥散能力下降。糖皮质激素治疗通常使机化性肺炎消退或稳定,但在逐渐减少剂量时,有复发的风险[19-20]。

2.2 胸膜实质纤维弹性增生 (pleuroparenchymal fibroelastosis,PPFE) PPFE 是一种LONIPC,首例HSCT 后PPFE 病例报道于2011 年[21],患病率为0.28%[22]。目前它的病因尚不明确。Higo等[23]的研究表明,同种异体HSCT 后的PPFE可能主要由慢性GVHD 诱导,化疗中抗肿瘤药物,尤其是烷基化剂也是原因之一。PPFE是一种罕见的特发性间质性肺炎,其病理特点是弹力纤维增生,主要累及胸膜和胸膜下实质,多位于上叶。胸部高分辨率CT 显示肺上叶纤维化包括胸膜和胸膜下增厚、胸膜下网状结构以及牵拉性支气管扩张。肺功能检查显示限制性通气功能障碍,弥散量减低。目前PPFE 没有除肺移植外有效的治疗选择。抗纤维化药物包括吡非尼酮和尼达尼布,在少数个体中进行测试,无明显疗效[24-25]。

2.3 急性纤维素性机化性肺炎 急性纤维素性机化性肺炎是HSCT 后肺部并发症之一,目前报道较少。它是特发性间质性肺炎的一种罕见病理学类型,其特征为肺泡腔内纤维蛋白球形成,肺泡管和细支气管内可以见到隐源性机化性肺炎时出现的疏松结缔组织,而非弥漫性肺泡损伤时典型的肺泡内透明膜形成。并且在胸部高分辨率CT 上表现为多发性实变影或磨玻璃影,沿支气管血管束分布,病变可游走。肺功能检查的特点主要表现为限制性通气功能障碍及弥散量减低。目前HSCT 后发生急性纤维素性机化性肺炎有几例报道,并显示其对糖皮质激素的敏感性是变化不一的[26]。

3 肺血管疾病

HSCT 后,涉及多个器官的内皮功能障碍被越来越多地认识,并可特异性地导致肺血管疾病,如肺动脉高压、血栓性微血管病和血栓栓塞性疾病。危险因素尚未明确,这些疾病是否系统地共存,以及它们是否是特定的改变或病变连续体的一部分尚不清楚。但肺血管疾病与GVHD相关。

3.1 肺动脉高压 HSCT 后患者出现呼吸困难应考虑到肺动脉高压的可能。HSCT 后肺动脉高压的发病机制尚不清楚,可能是多种疾病的结果,如左心疾病、慢性肺部疾病/低氧血症、慢性血栓栓塞性疾病、血液系统疾病、药物引起的肺静脉闭塞性疾病,或其他未知原因,且发生率未知。Dandoy等[27]发表的文献报道了40例HSCT 后肺动脉高压患者,大部分发生在儿科,55%患者的死亡原因与肺动脉高压直接相关。组织学发现病变仅累及肺动脉。

3.2 血栓性微血管病 HSCT 后血栓性微血管病是一种涉及脑、肠和肺等器官的多系统疾病,肾脏受累最常见。HSCT 后血栓性微血管病以小动脉血栓和血管壁纤维蛋白样坏死伴内膜肿胀为特征。接受大剂量化疗和放疗的骨髓清除调节方案的患者、从人类白细胞抗原不匹配的非亲属供体获得HSCT 的患者以及接受西罗莫司或钙调磷酸酶抑制剂的患者尤其有发生HSCT 后血栓性微血管病的风险[28]。值得注意的是,与其他微血管病相反,移植相关血栓性微血管病的ADAMTS-13水平正常[29]。这些患者可出现ARDS或肺水肿,临床表现无特殊仅伴有单纯性低氧血症。有些患者在尸检中发现。血栓性微血管病并发症的出现可在接受HSCT 后几天到几月不等,并可以导致严重的肺动脉高压,预后不良,1年生存率小于50%[30]。目前的一线治疗方案包括停止或更改免疫抑制治疗方法,治疗同时存在的感染性并发症和GVHD,积极地血压控制以及支持治疗。同时,针对补体级联反应和一氧化氮途径的新药物,目前仍在研究中[30]。

3.3 血栓栓塞性疾病 (静脉血栓栓塞和肺栓塞) 除了导管相关性深静脉血栓形成外,包括肺栓塞和深静脉血栓形成在内的静脉血栓栓塞疾病在HSCT 受者中的发生率为4%[31]。从HSCT 到诊断与中心静脉导管不相关的静脉血栓栓塞疾病的中位时间为9.5个月,通常与GVHD 相关。Zahid等[32]进行的一项meta分析显示,慢性GVHD 的静脉血栓栓塞发生率为35% (范围为20%～54%),而急性GVHD 的静脉血栓栓塞发生率为47% (范围为32%～62%)。对静脉血栓形成的因素进行分析,显示广泛的慢性GVHD 是唯一的独立预后危险因素。考虑到该人群中出血的高风险和应用血栓预防或治疗方案的难度,处理这一并发症是一个挑战。与出血风险增加有关的因素有疾病晚期、脐带血移植、抗凝治疗、急性GVHD 和移植相关的微血管病等[33]。

3.4 肺细胞溶解性血栓 (pulmonary cytolytic thrombi,PCT) PCT 是 HSCT 后罕见的肺部并发症。这种LONIPC在儿童和青少年中多见。这种情况通常与胸外GVHD 有关,发病时间为HSCT 后30～360 d[34]。患者临床表现为发热伴有咳嗽和胸痛,胸部CT 见大量周围性肺结节。该诊断基于手术肺活检后对肺结节的组织学分析,表现为细胞坏死的成分形成嗜碱性血栓物质阻塞肺血管,使得血管损害及出血性梗死[35]。临床表现在1～2周内有所改善,影像表现在数周至数月内消失。目前尚未有任何死亡直接归因于这种疾病。PCT 的发病率很可能被忽略了,因为对5年内从HSCT 受者的肺结节活检后的分析证实,在38%的病例中诊断为PCT。PCT 尚无有效的治疗方法。明尼苏达大学的Woodard等[34]报告了14例HSCT 后PCT 患者,他们接受了1～2 mg·kg-1·d-1的泼尼松 (或等效的甲基强的松龙剂量)治疗,直到肺部症状得到缓解(通常1～2周,随后2～4周内结节迅速减少),3 年生存率为71%。

4 胸廓漏气综合征

气胸、纵隔气肿和肺气肿被统称为胸廓漏气综合征。肺泡破裂导致空气进入肺间质,沿血管鞘逆行性剥离至肺门和纵隔,患者表现为急性胸痛和呼吸功能障碍。胸廓漏气综合征是一种罕见的并发症,发生率为0.83% ～5.7%[36]。胸廓漏气综合征患者的预后非常差,1年生存率为45%,3年生存率为15%。在接受HSCT 的患者中,肺间质气肿的存在可能是其他自发性气压性创伤并发症的预警信号,如纵隔气肿和气胸。目前不推荐具体的治疗方法,但可以考虑肺移植[37]。

5 胸腔积液

在美国国立卫生研究院的共识文件中,胸腔积液被描述为慢性GVHD 的一个特征[19]。近年来Modi等[38]发表了一项大型回顾性研究,关注HSCT 后胸腔积液的发生。该研究共纳入71 例患者,1 年内胸腔积液累积发生率为9.9%,5年发生率为11.8%。胸腔积液的分布呈双峰模式,第一个高峰 (主要归因于感染和容量超负荷)发生在移植后100 d 之前,第二个高峰 (由于浆膜炎型慢性GVHD 和机化性肺炎)发生在100 d后,中位数为334 d(范围为131～869 d)。胸膜积液体积不一,多为双侧及渗出性胸膜积液。在大多数病例中,与慢性GVHD 相关的胸腔积液在免疫抑制治疗升级后完全消失。HSCT 后胸腔积液的发生与存活率降低有关[38]。

综上所述,HSCT 的后期肺部并发症仍然是一个具有挑战性的问题。尽管在过去十年中这一领域有所发展,但治疗这些并发症仍然给患者和医师带来了严重的负担。我们需要开发用于肺部并发症的早期诊断工具,从而避免不可修复的肺部病变。与此同时,需要进一步研究有效预防措施来避免LONIPC的发生及有效治疗方法来延长患者生存期和提高生活质量。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突