睡眠呼吸紊乱与老年非杓型高血压

裔传华 冯楚炎 王亚林 朱慕云

扬州大学临床医学院225001

高血压是全球最常见的慢性病之一。据国家心血管病中心推算,我国高血压病现患人数为2.45亿,成人高血压患病率为27.9% (加权率为23.2%),其中半数以上为老年人群[1]。随着人口老龄化,老年高血压人群也会大幅增加。由于老年人群多伴有生理性机能减退及多种慢性病共患状态,常表现为夜间难治性高血压,是罹患脑卒中、心肌梗死乃至造成心脑血管意外的主要危险因素。高血压是多种因素综合作用的结果,多项研究表明任何睡眠质量或数量的恶化都可能与夜间血压升高有关[2],特别是有慢性基础疾病的老年人群合并睡眠障碍的情况下,更增加了心脑血管意外的发生及靶器官的损害,并已成为老年人群难治性高血压的重要原因[3]。本文就睡眠呼吸紊乱对老年人群血压的影响,以及对夜间非杓型高血压发生发展的机制作一综述,阐述睡眠呼吸紊乱与老年非杓型高血压的相关性,为早期发现因睡眠呼吸紊乱导致的难治性高血压及早期干预提供理论和临床依据。

1 老年非杓型高血压的特点及产生机制

高血压病是以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征。正常人的血压昼夜波动曲线呈 “双峰一谷”的长柄勺形状,即白天血压波动在较高水平,晚上8点开始下降,凌晨2点至3点时降至最低谷,之后血压又开始上升,早晨6点至8点时达到最高峰,然后血压持续波动在较高水平直到下午4点至6点时出现第2个高峰,以后再逐渐下降。这种昼高夜低,夜间血压水平较日间降低＞10%的状态,称为杓型血压;夜间血压下降≤10%为非杓型血压;夜间血压不降反升者称为反杓型血压[4]。

正常人睡眠时血压水平下降的原因通常为:(1)交感活性降低,儿茶酚胺水平降低; (2)夜间躯体活动减少,骨骼肌等组织需氧量减低,心排量减少;(3)下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经功能的反馈调节; (4)夜间的出汗、不感蒸发,水分丢失不能得到及时补充致血容量下降等[5]。

老年高血压患者由于生理性器官功能衰减、大动脉弹性减退、血压代偿调节机制减弱、机体压力感受器的敏感性降低等,同时老年人群常合并多系统基础疾病,对血压的调节能力下降,使其血压易呈现非杓型改变。回顾性分析的研究表明,老年高血压患者中非杓型高血压的比例占78.5%。非杓型高血压与杓型高血压相比,更易导致动脉粥样硬化[5],增加靶器官损害的风险,已成为预测心血管事件发生的独立危险因素[6]。老年高血压患者是高血压病的特殊人群,夜间血压增高是老年高血压人群的重要特征。因此,有效地控制夜间高血压、调节血压昼夜节律可大幅减少心脑血管病致残率,改善预后,降低病死率。

2 老年人睡眠呼吸紊乱的病理生理特点

睡眠呼吸紊乱是一种包括鼾症、上气道阻力综合征、睡眠呼吸暂停低通气综合征等表现的一种常见病。主要表现为夜间睡眠时反复发生呼吸暂停和低通气,伴有打鼾、睡眠结构紊乱及频繁血氧饱和度下降,导致白天嗜睡、头痛、头晕、乏力,并诱发心脑血管等系统的器质性改变,严重影响患者生活质量和身体健康。

随着年龄的增长,老年人群睡眠呼吸紊乱的发病率逐年增加,有报道65岁以上的老年人睡眠呼吸紊乱的发病率超过60%[7]。其原因可能为:老年人群的睡眠调节中枢退化,睡眠过程中的皮层下结构如壳核、海马和丘脑等逐步萎缩、功能受损等,导致老年人群睡眠结构改变,睡眠中觉醒与微觉醒增多,使得睡眠片段化[8];老年人上腭部软腭肌肉随着年龄增长会明显松弛,同时上气道扩张肌群的敏感性下降等,导致上气道更易发生梗阻[9]。

老年人群多伴有生理性机能减退及多种慢性病共患状态,衰弱状态明显,敏感性减弱,更容易发生上气道的塌陷,气道阻力明显高于正常人群,使睡眠呼吸紊乱事件的持续时间更长,并可能在睡眠呼吸紊乱的早期就出现改变。夜间缺氧和二氧化碳潴留更增加了患者心脑血管意外的发生及靶器官的损害,并已成为老年人群急性脑血管病及难治性高血压的重要原因[3]。尽管患者不会因短暂的呼吸暂停而窒息,但这一事件的不良后果可导致:(1)肾上腺素能的进一步激活,引起交感神经兴奋及去甲肾上腺素的释放[10];(2)迷走神经抑制、血压和心率的激增;(3)氧化应激的爆发等[11]。

3 睡眠呼吸紊乱与老年非杓型高血压

近年来,以睡眠过程中反复、频繁出现呼吸暂停和低通气为特点的睡眠呼吸障碍与难治性高血压的关系受到了广泛的关注,多项临床、流行病学和基础研究已经证实睡眠呼吸障碍可以导致及加重高血压[12]。同时研究还发现,超过50%的老年高血压患者合并有睡眠呼吸障碍[7]。

老年人群睡眠呼吸障碍相关的高血压有如下特点:(1)夜间及晨起血压升高;(2)血压节律紊乱,血压夜间下降模式消失,呈现非杓型节律;(3)伴随着呼吸暂停的周期性血压升高;(4)单纯药物治疗降压效果较差,常表现为难治性高血压;(5)随着睡眠的改善,血压控制的达标率改善[13]。

睡眠呼吸紊乱导致血压升高是多机制的,包括夜间低氧、间歇性高碳酸血症,交感神经系统过度兴奋,肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡,氧化应激,炎症反应,内皮功能障碍及睡眠结构紊乱、反复发作的微觉醒等,进一步引起心率、心肌收缩力、心输出量增加,最终导致夜间血压升高,杓型模式消失[14]。

3.1 交感神经功能亢进 血压和心率的昼夜节律主要是神经源性的,血压杓型下降模式的丧失与非快速眼动期睡眠质量及数量的改变息息相关,是老年人群睡眠呼吸紊乱相关高血压发病的第一步[15],主要归因于夜间交感神经功能亢进。

正常睡眠的情况下,在非快速眼动期,中枢交感神经对血管的活动减少,心脏迷走神经张力增强,结果导致血压和心率比清醒时的平均值降低约25%[16]。大多数没有睡眠相关呼吸障碍的高血压患者,在睡眠期间血压会下降至正常水平[17]。合并有睡眠呼吸障碍的老年高血压患者,因夜间低氧、间歇性高碳酸血症、周期性觉醒等改变[18],迷走神经张力和交感神经张力不断转换[19],交感神经频繁激活、兴奋性持续增高,引起交感神经功能亢进[20],导致血压的大幅度波动,夜间血压下降不明显,杓型模式消失。

3.2 水钠潴留、容量负荷增加 肾素-血管紧张素-醛固酮系统的相互作用是老年睡眠呼吸紊乱相关高血压的主要机制之一[21]。患者夜间缺氧,肾交感神经活动增加导致肾血管收缩,肾小球滤过率和肾血流量下降,肾血管阻力增加,肾小管对水钠的重吸收增多,导致夜尿增多,影响睡眠质量;加之夜间体力活动少,血压的钠敏感性高,这些都使得水钠潴留、容量负荷升高,从而导致夜间血压升高,昼夜血压比值减小,杓型血压消失[22]。

其中醛固酮已成为联系阻塞性睡眠呼吸暂停、膳食钠摄入、肾脏交感神经激活、液体潴留和高血压的关键因素[12]。由肾脏和醛固酮介导的钠潴留产生的液体,夜间会从腿部转移到颈部,导致颈围的增粗和咽周的水肿,上气道直径的减小增加了上呼吸道阻力,从而加重睡眠呼吸障碍的严重程度[13]。除此以外,慢性间歇低氧引起血液循环中儿茶酚胺水平增高以及肌肉交感神经活动增强,进一步加强交感-肾上腺髓质系统的活性,导致肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统水平的升高,促使夜间高血压的形成。

老年人醛固酮水平较中青年增高,加之本身常合并有不同程度的心、肾功能不全,这些因素都使得老年人群在睡眠呼吸紊乱早期即有明显的血压的改变,使其血压呈非杓型改变的概率大大增加[21]。

3.3 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一组以动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔变小为共同特点的最常见、最重要的血管病。临床及尸检资料均表明,高血压患者动脉粥样硬化发病率较血压正常者高3～4倍,60%～70%的冠状动脉粥样硬化患者有高血压。

越来越多的证据表明,睡眠呼吸紊乱相关的氧化应激和系统性炎症促进内膜-中膜厚度的增加,内膜-中膜厚度和夜间缺氧的严重程度相关,其厚度的增加是公认的早期动脉硬化的标志[23]。氧化的低密度脂蛋白通过提高单核细胞趋化性,更容易通过内皮,低密度脂蛋白黏附和渗透到内皮下间隙,通过支持单核细胞向巨噬细胞的分化及发展泡沫细胞,从而加速动脉硬化的斑块形成。

Drager等[24]研究表明在血压正常的男性睡眠呼吸紊乱患者中,脉搏波速增加 (动脉导管顺应性降低)。与健康对照组相比,有睡眠呼吸紊乱 (但血压正常)和高血压 (但无睡眠呼吸紊乱)匹配良好的受试者在颈动脉内膜厚度、脉搏波速、左心室肥厚或扩张和收缩功能障碍方面有类似的增加[25]。夜间缺氧、氧饱和度降低导致颈外动脉重构增多,导管动脉硬化扰乱血压的昼夜自我调节系统,使夜间血压持续升高,正常的 “杓型”血压曲线变成 “非杓型”[26]。

3.4 血管内皮功能受损 血管内皮细胞是由一层扁平细胞所组成的薄层上皮细胞,形成血管的内壁,沿着整个循环系统由心脏直至最小的微血管,参与血管的收缩及舒张,从而控制血压。

睡眠呼吸紊乱患者睡眠中频繁出现缺氧及低通气,引起血管内皮细胞线粒体内活性氧分泌增多[27],这种活性氧物质过度在体内累积引发氧化应激的爆发。这种全身炎症反应不仅导致大量的促炎因子和黏附分子形成,损伤血管内皮细胞,也减少了血管扩张剂并增加了血管收缩剂的分泌,导致管腔狭窄,最终导致血压持续性升高。

伴有睡眠呼吸紊乱的老年高血压患者由于病史长,其血管壁承受了更长时间的高负荷冲击,这种血管内皮功能受损,血管内皮合成、释放舒缩血管活性物质失衡,引起的夜间血压升高、血压昼夜节律消失的现象与健康老年人群相比更明显[28]。长期的睡眠呼吸紊乱打破了人体自主神经功能的昼夜节律变化,影响血管内皮的病理生理改变,进一步增加了心血管事件发生的风险。

3.5 体液因子水平异常 动脉血压受神经和体液共同调节,体液调节功能紊乱是老年高血压的致病因素之一,且对老年高血压患者24 h血压节律异常有着重要的影响。正常人白天血浆儿茶酚胺水平较夜间高,睡眠呼吸紊乱可引起夜间血浆和尿液中儿茶酚胺水平升高[29]。患者由于夜间反复缺氧,一方面刺激化学感受器,增加心排出量、收缩周围血管;另一方面使交感神经兴奋,刺激内分泌系统释放儿茶酚胺,引起血管频繁的收缩和舒张,血管平滑肌增殖,血管阻力增强,破坏了血压正常的波动,导致夜间血压升高,杓型下降模式消失。

最近临床研究还发现合并睡眠呼吸紊乱的老年患者血浆NO 水平降低,其降低水平与睡眠呼吸紊乱严重程度、夜间低氧时间和血压均呈负相关[30]。此外,血浆内皮素、血管内皮细胞生长因子、血浆肾素活性和血管紧张素Ⅱ水平与健康对照组相比均有明显升高,对老年患者血压昼夜节律失调也有一定的影响[31]。

3.6 睡眠片段化、微觉醒增加 低氧血症和高碳酸血症都有呼吸兴奋的作用,导致通气增加,达到阈值后引起睡眠唤醒,于是上呼吸道肌肉重新被兴奋,呼吸通畅,如此反复导致呼吸兴奋与抑制频繁相互交替。研究发现,微觉醒频度与血压升高幅度直接相关,它可独立于呼吸紊乱指数和夜间低氧使交感神经系统活动性增强[30]。

睡眠呼吸紊乱患者在睡眠中由于反复缺氧及高碳酸血症,出现反复觉醒导致睡眠片段化,诱发大脑皮层的微觉醒,并兴奋外周动脉交感神经,引起血压的大幅度上升。而在2次呼吸暂停期间,血压不能恢复至正常水平,频繁的呼吸暂停导致血压持续性升高,最终累积形成夜间高血压[32]。

4 结论与展望

综上所述,睡眠呼吸紊乱加重了老年高血压患者本身就已存在的血压昼夜节律异常,无论是间歇性缺氧,还是周期性觉醒,都改变了正常血压杓型下降模式,两者的叠加效应,更增加了心脑血管事件发生的危险性。因此,对于合并睡眠呼吸紊乱的老年高血压患者,需将防治重心前移,从改善睡眠呼吸紊乱入手,减缓患者因呼吸暂停和低通气引起的低氧血症和高碳酸血症的进程,调整老年人群血压昼夜节律和控制夜间高血压,对控制夜间高血压、减少心脑血管事件、提高老年人生活质量具有重要的临床意义。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突