乳腺癌核素靶向诊疗一体化的研究进展

姚 兰 琳 吴 华 郭 崴

厦门大学附属第一医院闽南PET 中心 361003

乳腺癌的发病率在我国女性肿瘤中居首位，且近年来呈迅速上升趋势，近5 年患病率高达156/10万[1]。5%～10%的乳腺癌在诊断时即为转移性乳腺癌，约有30%～40%的乳腺癌患者在完成系统治疗后，仍会出现局部复发或远处转移，这部分患者的5 年生存率仅为20%[2]。尽管筛查和治疗的技术手段都在进步，转移性乳腺癌仍是无法治愈的，大多数患者因原发或获得性药物抵抗而预后不良。因此，复发转移乳腺癌的诊断和治疗仍面临巨大挑战，探索新的诊疗途径尤为重要。

放射性核素靶向治疗是以肿瘤细胞或细胞外基质中高表达的特异性受体或相应抗原为靶点，通过放射性核素在肿瘤内大量浓聚产生的生物学效应抑制或毁损病变的靶向治疗方法。对同一种生物学靶点分别进行显像核素和治疗性核素的标记，利用显像结果指导治疗给药策略，从而达到放射性核素诊疗一体化的目的。诊疗一体化是现代医学的发展趋势，我们对目前乳腺癌核素显像与治疗的相关靶点以及受体、抗体和基因介导的乳腺癌核素诊疗一体化的研究进展和改进策略进行综述。

1 受体介导的靶向核素显像和治疗

1.1 以人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2)为靶点的核素靶向药物诊疗研究

乳腺癌细胞上的重要靶标HER2 是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族的重要成员。HER2 在20%～30%的乳腺癌患者体内过表达，其参与了乳腺癌的癌变过程。因此，靶向HER2 是一种有效的显像选择。将治疗性核素与靶向HER2 的配体结合还可用于治疗HER2 阳性的乳腺癌患者，这使HER2 成为乳腺癌核素诊疗一体化的重要靶标。曲妥珠单抗（trastuzumab）是美国食品药品监督管理局批准的首个抗HER2 的人源化单克隆抗体，临床上广泛应用于HER2 高表达的乳腺癌的治疗[3]。因此，准确筛选出HER2 阳性肿瘤对于后续进行靶向治疗意义重大。

目前，临床上检测HER2 表达最常用的方法是免疫组织化学法，病理活检是评价HER2 表达的“金标准”。不同组织块间或不同肿瘤转移灶间的HER2 表达具有空间差异性，在乳腺癌的治疗过程中，HER2 的表达水平也会呈现出动态的变化。然而，医师和患者对以反复侵入性活检的方式来监测HER2 表达水平的接受度不高。除此之外，体积小和位置深的病灶也很难通过常规活检获取病理组织。因此，临床上迫切需要一种能在体内对HER2进行全面、实时且无创的特异性分子影像学监测的方法。

利用放射性核素标记trastuzumab 和HER2 亲和体等制备成分子探针来进行HER2 分子显像在近年来备受关注，相关的研究也取得了一定进展。目前，89Zr-trastuzumab 和111In-trastuzumab 两种药物用于乳腺癌特异性显像已进入临床试验阶段。Dijkers等[4]首次利用89Zr-trastuzumab 进行临床研究，结果显示，乳腺癌患者中HER2 阳性病灶（包括转移性肝、肺、骨、甚至脑肿瘤病灶）对该显像剂均有摄取，图像显示出较高的空间分辨率和良好的信噪比。Ulaner 等[5]对比了放射性核素标记显像剂与病理活检的阳性率，他们对9 例接受89Zr-trastuzumab治疗的患者进行了评估。通过PET/CT 显像显示肿瘤病灶，采用免疫组织化学法进行活检和分析，从而确定HER2 表达是否呈阳性。结果显示，5 例（56%）患者的转移灶内出现了89Zr-trastuzumab 的摄取，但活检后仅有2 例HER2 表达呈阳性。尽管此研究的样本量较小，但研究者认为89Zr-trastuzumab可能有助于筛选受益于靶向治疗的患者。

以显像研究为基础，使用治疗性核素替换显像核素便可能达到诊疗一体化的目标。177Lu 因具有适宜的物理半衰期（6.7 d），且能够同时发射β 射线和较低能量的γ 射线而成为有潜力的治疗性核素。Rasaneh 等[6]用177Lu-trastuzumab 对荷瘤小鼠进行治疗，结果显示，在治疗开始后第42 天和第45 天分别观察到177Lu-trastuzumab 治疗组的平均肿瘤体积相较于对照组减小81%和98%。在临床试验中，Bhusari 等[7]对乳腺癌患者（6 例HER2 阳性和4 例HER2 阴性）进行了初步的试点研究来评估177Lutrastuzumab 靶向HER2 阳性肿瘤的能力。结果显示，在SPECT/CT 显像中，177Lu-trastuzumab 聚集在HER2 阳性患者的原发部位和转移部位，而在HER2阴性患者中未观察到177Lu-trastuzumab 的摄取，这表明177Lu-trastuzumab 对表达HER2 的病变具有特异性靶向能力，未来可能成为放射性核素靶向治疗转移性HER2 阳性乳腺癌的姑息性治疗方法。

1.2 以EGFR 为靶点的核素靶向药物诊疗研究

EGFR 在20%～25%的乳腺癌患者体内过表达，特别是在三阴性乳腺癌中具有更高的表达水平，其对于乳腺癌细胞的增殖、凋亡和去分化以及肿瘤的血管生成、侵袭和转移具有重要作用。同时，EGFR作为肿瘤细胞中细胞周期蛋白D1 和诱导型一氧化氮合成酶编码基因的转录激活因子，与乳腺癌的多药耐药性和不良预后相关[8]，因此，EGFR 可成为乳腺癌诊治的靶点。

靶向EGFR 的PET 或SPECT 分子探针根据靶向部位的不同可分为两大类：靶向EGFR 细胞外配体结构域类的分子探针和靶向EGFR 细胞内酪氨酸激酶结构域类的分子探针。靶向EGFR 细胞外配体结构域的分子探针使用放射性核素标记天然配体或单克隆抗体。Sadri 等[9]利用64Cu 标记人鼠嵌合性IgG 单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab）并将其与1,4,7,10-四氮环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）鳌合制备出了64Cu-DOTA-cetuximab，随后对MDA-MB-468 乳腺癌肿瘤模型进行了靶向分子显像研究。结果显示，64Cu-DOTA-cetuximab 与EGFR 高表达的MDA-MB-468 乳腺肿瘤能够特异性结合，且有较高的亲和力，但肿瘤对探针的摄取值与肿瘤中EGFR 的表达水平并不具有显著相关性。此外，放射性核素半衰期长、渗透性差等问题限制了此类探针的临床转化。Xu 等[10]利用125I 标记EGFR 重组抗原结合片段（fragment for antigen binding，Fab）抗体作为分子显像剂，对3 株不同EGFR 表达水平的异种移植瘤进行显像评价。结果表明，该探针能够较好地区分肿瘤的高、中、低EGFR 表达水平。在临床试验方面，Vallis 等[11]进行的Ⅰ期临床试验评估了转移性EGFR 阳性乳腺癌患者的肿瘤和正常组织对111In-DTPA-hEGFR 的摄取情况、放射剂量水平以及生物安全性，结果显示，47%的患者出现了放射性药物积累，并得到了有利的辐射剂量数据，在随访中未发现显著的治疗相关毒性。靶向EGFR 细胞内酪氨酸激酶结构域的分子探针以放射性核素标记的酪氨酸激酶抑制剂为主。研究结果表明，这种放射性标记具有足够的灵敏度以识别EGFR 过表达的肿瘤细胞，尤其是非小细胞肺癌细胞[12]。其中标记效果最好的是喹唑啉衍生物，Wang 等[13]利用11C 对一种治疗增殖性疾病的喹唑啉衍生物PD153035 进行了标记，并在MDA-MB-468、MDA-MB-231 乳腺癌细胞系和A549 非小细胞肺癌细胞系荷瘤裸鼠模型中进行了PET 显像研究。体内外研究结果均表明，分子探针11C-PD153035 的积累与肿瘤细胞中EGFR 的表达水平密切相关，11C-PD153035 在高表达EGFR的MDA-MB-468 肿瘤中摄取值最高。同时，阻断实验结果也表明该探针与受体结合的特异度较高，这预示11C-PD153035 可应用于临床筛选受益于核素靶向EGFR 治疗的乳腺癌患者。

除了核素显像研究，靶向EGFR 的放射性核素治疗也有相关报道。Reilly 等[14]的研究结果显示，111In-trastuzumab-hEGFR 在体外对EGFR 过表达的乳腺癌细胞有放射毒性，其能够与乳腺癌细胞快速结合而内化进入细胞质，并转运至细胞核，其发射的俄歇电子对乳腺癌细胞有致命影响。以上研究为EGFR作为乳腺癌诊疗一体化靶点的进一步临床转化研究提供了前期的实验基础。

1.3 以整合素为靶点的核素靶向药物诊疗研究

整合素αvβ3在乳腺癌细胞和新生血管内皮细胞上高表达，是放射示踪评估血管生成和抗血管生成治疗乳腺癌效果的重要靶点。小分子多肽RGD（Arg-Gly-Asp）可以靶向结合于整合素αvβ3，从而作为体内RGD 肽类物质的竞争性抑制剂，抑制肿瘤细胞迁移和血管新生，诱导肿瘤细胞凋亡。

以整合素αvβ3为靶点的RGD 肽探针在乳腺癌分子显像方面取得了重要进展。Zhang 和Chen[15]利用99Tcm标记RGD 配体得到了显像剂99Tcm（Co）3-BPy-RGD，并初步评价了其在MDA-MB-435 乳腺移植瘤模型中的生物学分布。结果显示99Tcm-（Co）3-BPy-RGD 具有良好的亲和力且能在肿瘤部位活性积累，因此，其被认为是一种有潜力的SPECT 显像剂。通过进一步修饰RGD 肽可提高其对肿瘤的靶向性并改善体内动力学特征。Chen 等[16]的临床研究对比了[99Tcm]3PRGD2SPECT 显像与18F-FDG PET/CT 显像的灵敏度和特异度，结果显示两者无显著差异，但[99Tcm]3PRGD2SPECT 显像结果与微血管密度具有显著相关性，而肿瘤微血管上整合素αvβ3的表达水平与乳腺癌亚型及其分期有关，这提示其具有临床价值。一些18F 标记的RGD 肽显像剂，如18F-Glacato-RGD、18F-Fluciclatide 和18F-FPPRGD2已经进行相关临床试验。以整合素αvβ3为靶点的分子影像方法的建立有助于筛选受益于核素标记小分子多肽治疗方案的患者，并能够在治疗期间对血管生成和抗血管生成治疗应答进行预评估，为达到诊疗一体化目的奠定基础。

RGD 介导的核素靶向治疗在国内外均有报道。临床前研究结果表明，整合素αvβ3靶向抗血管生成治疗在乳腺癌异种移植模型中显示出了良好的效果。邓胜明[17]利用131I 标记cRGD-USPIO，进行了靶向治疗乳腺癌的实验研究，并通过免疫组织化学法测定了肿瘤细胞增殖和血管新生的相关指标增殖细胞核抗原（Ki67）和CD31 的表达情况。结果显示131I-cRGD-USPIO 治疗后，Ki67 和CD31 的表达水平均降低，131I-cRGD-USPIO 对乳腺癌细胞的生长有抑制作用，且其作用大于131I 或cRGD-USPIO 的单独作用。

1.4 以雌激素受体（estrogen receptor，ER）为靶点的核素靶向药物诊疗研究

约70%～80%的乳腺癌呈ER 阳性，接受激素治疗后，ER 阳性的乳腺肿瘤比ER 阴性的乳腺肿瘤更易产生反应，因此，了解ER 状况有助于提供更有效的个体化治疗[18]。16α-[18F]-Fluoro-17β-estradiol（18F-FES）是目前研究最多的靶向ER 的放射性药物。van Kruchten 等[19]综合报道了对1000 例乳腺癌患者的临床试验研究，其中，肿瘤摄取18F-FES对138 例乳腺癌转移患者的内分泌治疗反应具有预测价值。通过进行肿瘤18F-FES SUV 阈值 1.5 与2.0的对比发现，如果拒绝内分泌治疗的依据是肿瘤18F-FES SUV 阈值=2.0，那么31%（19/62）对治疗有反应的患者将不会接受治疗，这充分证明了18F-FES的临床预测价值。Kurland 等[20]对一种由美国国家癌症研究所癌症成像项目资助的18F-FES 新药进行了临床试验，90 例ER 阳性的乳腺癌患者在接受内分泌治疗前进行了18F-FDG PET 和18F-FES PET显像，结果表明，联合使用两种方法有助于区分对内分泌治疗敏感和无效的患者。

以上研究结果显示出受体介导核素显像筛选和治疗一体化的可能性，然而，结合分析乳腺癌核素显像与治疗结果的研究报道尚少，有待于进行更多深入研究加以论证。

2 肿瘤相关抗原介导的核素显像和治疗

放射免疫显像技术是利用放射性核素标记特异性抗体，引入机体后，根据免疫学原理，标记抗体与肿瘤表面的特异性抗原通过抗原-抗体免疫反应形成抗原-抗体免疫复合物，从而使标记抗体在肿瘤部位特异性浓聚，随后通过体外探测了解放射性核素在体内的分布情况。这种肿瘤定位诊断技术有利于指导临床医师制定乳腺癌放射免疫治疗的用药方案。目前应用于乳腺癌放射免疫显像的抗体主要有两类：一类是抗肿瘤标志物抗体，如抗癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）单克隆抗体等；另一类是以肿瘤组织为抗原制备的单克隆抗体，如抗黏蛋白单克隆抗体等。

2.1 以CEA 为靶点的核素靶向药物诊疗研究

CEA 是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，其在几乎所有的结直肠癌、胃癌和胰腺癌、70%的非小细胞肺癌以及50%的乳腺癌中均过表达[21]。20 世纪80 年代初，Berche 等[22]用131I 标记了完整的CEA 抗体并用于胃肠道髓样癌的SPECT 放射免疫显像，得到94%（16/17）的阳性检出率，这促进了放射核素标记抗体在肿瘤成像和治疗研究中的发展。Goldenberg 和Nabi[23]对100 例原发乳腺癌患者和23 例有乳腺癌病史的患者进行了非随机的开放性、多中心试验。他们使用99Tcm标记的抗CEA Fab 片段显像评估乳腺癌的复发或转移情况，在78 例原发性乳腺癌患者中，其显像灵敏度和特异度分别为82%和88%，且发现61%的患者病灶<1 cm。在88 例可手术的原发性乳腺癌患者中，有10 例（11%）在乳腺和腋窝以外检出转移灶，这直接促使临床医师改变了治疗方案。在近年来探索性的临床研究中，van Brummelen 等[24]将细胞免疫因子和放射性核素靶向抗原相结合，设计出了89Zr-CEA-IL2v。研究结果表明，该药呈剂量依赖性靶向CEA 阳性肿瘤。相较于通过非标记抗体的常规血药动力学测定，可视化该药在肿瘤内的积累在最佳剂量和治疗计划的选择方面具有更大的应用价值。以上利用放射性核素标记靶向CEA 显像的研究为进一步研究乳腺癌放射免疫治疗提供了基础。Wong 等[25]使用90Y 标记了一种对CEA 有较高亲和力的人/鼠嵌合IgG 抗体CT84.66，并进行了临床Ⅰ期研究。患者先行注射111In-DTPA-CT84.66 后，对相关部位进行检测，若示踪成像观察到多于1 个肿瘤部位，则该患者将在1 周后接受90Y-DOTACT84.66 的输注治疗。通过系列核素扫描、血液和尿液采集以及计算机断层扫描评估，他们发现采用90Y-DOTA-CT84.66 进行靶向放射免疫治疗具有可行性。Heskamp 等[26]对比了177Lu 和213Bi 在靶向放射免疫治疗CEA 阳性肿瘤中的作用。结果发现，单剂量的213Bi-IMP288 和177Lu-IMP288 均对小鼠的肿瘤生长有明显抑制作用，并首次提出使用213Bi-IMP288 治疗CEA 阳性肿瘤是可行的，然而，在高剂量时观察到了肾脏不良反应。因此，放射性核素靶向CEA 的研究需要制定最佳的剂量计划以提高治疗效果，减少肾脏不良反应。

2.2 以MUC-1 为靶点的核素靶向药物诊疗研究

近年来，以肿瘤相关抗原MUC-1 为靶点的乳腺癌放射免疫显像研究受到关注。MUC-1 黏蛋白是一种具有多个寡糖侧链的多肽核心复杂糖蛋白。肿瘤相关MUC-1 在细胞膜上的过表达、低糖基化和根尖分布的丢失等特征将其与正常细胞MUC-1区分开。MUC-1 在80%的乳腺癌中异常高表达，因此，其可作为乳腺癌放射免疫显像和治疗的靶点。PR81 是一种小鼠抗MUC-1 单克隆抗体，可与多个人乳腺癌组织的膜提取物和MUC-1 阳性细胞系的细胞表面抗原发生亲和反应。Alirezapour等[27]的研究结果显示，64Cu 标记的PR81 示踪剂64Cu-DOTA-PR81 在肿瘤部位的聚集具有较高的灵敏度和特异度，其有潜力成为表达MUC-1 的肿瘤的示踪剂。另一方面，Salouti 等[28]用177Lu 标记复合物DOTA-PR81，并应用于乳腺癌的放射免疫治疗。动物实验结果表明，该复合物在肿瘤部位特异性聚集。因此，177Lu-DOTA-PR81 被认为是一种治疗人乳腺癌的有潜力的放射性靶向药物。BrE-3 是一种人源化MUC-1 单克隆抗体，可与97%的乳腺导管癌组织结合。DeNardo 等[29]对90Y-MX-DTPABrE-3 进行临床Ⅰ期研究，结果证明其可安全地应用于转移性乳腺癌患者，但人抗鼠抗体反应将阻碍多周期治疗。他们在后续的研究中使用90Y-DOTAchl6 治疗常规疗法治疗失败的3 例乳腺癌患者，通过示踪剂111In-DOTA-chl6 显像先预测治疗剂量。1 例乳腺癌患者在接受2 个周期的90Y-DOTA-chl6治疗后，肿瘤体积减小，肿瘤标志物表达水平降低，这证实该放射免疫偶联物具有一定的临床应用潜力。

2.3 以CD138 为靶点的核素靶向药物诊疗研究

CD138 在乳腺癌细胞中的过表达与预后不良和侵袭性表型相关。Rousseau 等[30]通过注射124I 或131I 标记的抗人CD138 B-B4 单克隆抗体对移植三阴性乳腺癌MDA-MB-468 细胞株的裸鼠进行显像和治疗。结果表明，通过该单克隆抗体的放射免疫显像能够进行CD138 过表达的乳腺癌诊断和定量显像，并且可应用于对激素或抗HER2/neu 免疫治疗无效的三阴性乳腺癌患者的治疗。

3 基因介导的核素显像和治疗

基因介导的显像和治疗包括反义显像与针对肿瘤导入外源基因的基因表达显像和治疗。反义显像是将放射性核素标记的人工合成的反义寡聚核苷酸引入体内来示踪病变组织中过表达的目标DNA 或mRNA，并通过核酸杂交反应发生特异性结合，从而在基因水平上进行早期定性诊断。康磊等[31]用化学方法合成了anti-miR-155 反义寡核苷酸Amo-155，并用99Tcm标记制备了探针来进行MCF7 乳腺癌荷瘤小鼠的显像，同时通过实时定量PCR 检测肿瘤组织中miR-155 的表达水平。结果显示，99Tcm-Amo-155 能够反映体内MCF7 肿瘤中miR-155 的表达水平，该研究为乳腺癌的体内显像提供了一种有潜力的探针。Rao 等[32]制备了一种嵌合体来探索乳腺肿瘤癌基因mRNA 的显像，该嵌合体由人乳腺癌细胞中高表达的c-myc 癌基因的十二位异构体反义肽核酸和一种螯合结构组成，并用99Tcm标记。利用嵌合体与c-myc mRNA 的杂交反应，观察其在荷瘤裸鼠体内的组织分布。结果表明，99Tcm标记的反义肽核酸探针可用于乳腺肿瘤癌基因表达的显像。基因靶向核素治疗方法是将可诱导辐射敏感的基因转录启动子导入肿瘤细胞内，诱导本身不摄取放射性核素的肿瘤细胞特异性摄取某一种放射性核素，使放射性核素和自杀基因对肿瘤细胞起到双重杀灭作用。Boland 等[33]利用病毒载体将钠/碘同向转运体基因导入裸鼠的宫颈癌或乳腺癌细胞中，结果显示，基因转染的肿瘤细胞中核素125I 的积聚量是未转染细胞的4～5 倍。以上研究结果表明，这种癌症基因治疗方法在靶向放射治疗中具有一定潜力，可为未来乳腺癌的治疗提供临床前证据。

4 诊疗一体化的改进策略

放射性药物应用于诊疗一体化研究的改进除了继续寻找理想的靶点外，越来越多的研究通过以下技术优化及核素诊断和治疗的改进策略来获得更好的核素显像和治疗效果。

4.1 多靶点策略

采用多靶点策略，如采用针对两个靶点的双靶点融合肽，相较于单靶点肽，其具有独特优势。部分融合肽能以双价的形式同时与细胞表面表达的不同受体结合，减少其解离，从而提高了多肽对受体的亲和力[34-35]。此外，由于融合肽可靶向两种不同的受体，所以它在一个细胞上的结合位点数量是两种不同受体数量的总和，高于单肽的结合位点数量，因此肿瘤对融合肽的摄取值高于其对应单肽。Kwon 等[36]将trastuzumab Fab 片段通过聚乙二醇（PEG24）连接到表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）上，并标记64Cu 制备了64Cu-NOTAFab-PEG24-EGF，该融合肽可在体外与EGFR 和HER2 双受体特异性结合，并且能够在NOD/SCID免疫缺陷小鼠体内特异性定位于表达这两种受体的肿瘤细胞上。Razumienko 等[37]的研究结果表明，177Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF 的肿瘤摄取值是177Lu-DOTA-EGF 或177Lu-DOTA-trastuzumab-Fab 的2 倍。以上结果对于双特异性放射免疫结合物的进一步发展具有积极意义。

4.2 肿瘤预定位技术

肿瘤预定位技术的原理是将抗体和放射性核素分开给药，延长抗体在肿瘤细胞上的滞留时间。首先注射未标记放射性核素的双特异性单抗，随后通过放射性核素标记的小分子靶向结合于肿瘤细胞上的抗体对肿瘤产生细胞毒性作用，此方法能够降低本底摄取以提高T/NT。肿瘤的预定位可通过多种不同的方式实现，目前主要运用基于亲和素-生物素系统的预定位模式和双特异性抗体的预定位治疗模式，相关的临床前动物实验和人体试验正在进行[38]。Cheal 等[39]在一项乳腺癌研究中先使用抗HER2 双特异性抗体进行肿瘤预定位，然后注射未标记的右旋糖酐以清除血液中多余的抗体，再施以177Lu-DOTA-Bn 进行治疗。结果显示，HER2 阳性的Bt-474 乳腺癌细胞被抑制生长，小鼠的存活率升高。

4.3 核医学相关的多模态显像和治疗

核医学相关的多模态分子影像技术是将具有多种显像功能的分子探针结合核素注入体内，通过多种显像技术的检测，获取病变部位多种信息的一门新兴的分子影像技术。多模态分子影像技术克服了单模态的缺陷，能够提供更多的信息。实现多模态显像的关键是多模态分子探针，纳米材料因其可作为载药平台结合多种显像药物而成为多模态分子探针的最佳选择之一。目前诊疗一体化的研究成为热点，纳米载体在显像治疗学上有很大优势。Keyaerts等[40]已将68Ga-HER2 纳米体运用于Ⅰ期临床试验进行PET/CT 显像，结果显示，HER2 阳性的转移灶对该纳米体的摄取值比周围正常组织高且无不良反应。目前，PET 和近红外双模态显像纳米体已应用于转移性4T1 乳腺癌的淋巴结显像。该方法利用PET 克服了光学成像工具深度不敏感的问题，近红外荧光成像亦弥补了PET 显像空间分辨率相对较低的不足，并具有明显的自荧光特性，这证明多模态的应用能够突破单模态成像和治疗的局限性[41]。因此，多模态显像系统作为诊断治疗平台具有重要的应用价值。

5 小结与展望

诊疗一体化是未来精准医学的发展趋势，利用诊断信息指导治疗实施可进一步提高治疗效果。为能将核素诊疗一体化策略应用于乳腺癌的临床诊治中，提高抗体载体的特异度及其与目标肿瘤的结合能力，研究者还需继续寻找更合适的乳腺癌特异性靶点。在安全有效性方面，分子量大小的不同会引起药代动力学差异，分子量过大的抗体会导致人体免疫原性反应等现象，这需要通过研制出生物学性能优异的靶向分子来解决，以达到个体化筛选和个体化精准治疗的最终目标。同时，随着基因工程抗体的研发、基因靶向核素的运用和纳米技术的进步，核素诊疗一体化将在乳腺癌诊疗乃至肿瘤领域中展现出广阔的应用前景。