头颈部血管支架置入术后服用硫酸氢氯吡格雷发生过敏反应2 例报道

陈瑶 余开湖 郑小宁 杜希剑

硫酸氢氯吡格雷于2001 年在国内被批准上市。是目前临床上用于降低心脑血管疾病支架术后血栓事件的最常用药物。 最常见的不良反应为出血，有少数病人可发生过敏反应。 随着国外氯吡格雷脱敏治疗的成功，研究者们最初认为氯吡格雷过敏反应是由IgE介导的Ⅰ型超敏反应。 然而，药物过敏反应也存在异质性。 研究报道，95%的氯吡格雷过敏反应是一种由淋巴细胞介导的Ⅳ型迟发型超敏反应［1］。 本文就2 例接受头颈部血管支架置入术后服用硫酸氢氯吡格雷发生过敏反应的老年病例进行报道。

图2 70 岁男性病人前交通动脉瘤病人术前脑血管造影表现

1 病例资料

2015 年1 月至2018 年8 月，我院2 例老年病人接受头颈部血管支架植入术后服用氯吡格雷，并发生过敏反应。 其中女性1 例，年龄67 岁，原发病为血管狭窄，合并CHD 及DM，长期口服阿司匹林及降糖药物；男性1 例，年龄70 岁，原发病为颅内动脉瘤，有30 年吸烟饮酒史，均无明显症状。 2 例病人既往均有高血压，口服拜新同降压治疗。 均无食物及药物过敏史。术前均完善血常规、肝肾功能及凝血常规等相关检查，明确无相关手术禁忌证，均行全脑血管造影明确病变部位及特点（见图1，2）。 术前3 d 常规予以硫酸氢氯吡格雷300 mg＋阿司匹林300 mg 的负荷剂量。 分别予以颈内动脉支架置入术及颅内动脉瘤支架辅助栓塞术，术后3 d 予以皮下注射低分子肝素钠5000 IU／12 h，术后第4 天停用低分子肝素钠，开始再次口服硫酸氢氯吡格雷75 mg／d＋阿司匹林100 mg／d 预防血栓。

2 例病人均发生2 次过敏反应，第1 次均表现为轻微的过敏性皮疹伴瘙痒， 1 例病人术后再次服药后发生第2 次过敏反应，出现荨麻疹，后逐渐出现肾功能不全、血小板下降及轻度贫血等症状。 其出院2 周后再次复发，并出现四肢皮肤瘀点、瘀斑。 皮肤科会诊考虑药物过敏。 1 例病人第1 次过敏后予以维生素C＋抗过敏（开瑞坦）治疗，皮疹及瘙痒较前好转。 予以颈部血管支架置入术，术后第4 天开始再次口服氯吡格雷75 mg＋阿司匹林100 mg 预防血栓。 术后再次服药后发生第2 次过敏反应，经排除其他药物过敏后，予以地塞米松静滴3 d＋维生素C＋抗过敏治疗（开瑞坦），症状好转。

2 例病人术后3 个月随访复查脑血管造影或脑血管CTA，无明显异常（见图3，4）。

图3 67 岁女性病人术后3 个月复查脑血管造影表现

图4 70 岁男性病人术后3 个月复查脑血管造影表现

2 讨论

氯吡格雷是一种口服噻吩并吡啶药物，广泛应用于心脑血管疾病病人的治疗。 此外，为了预防心脑血管支架术后血栓形成，建议长期应用阿司匹林联合氯吡格雷进行治疗［2-3］。 但少部分病人服用氯吡格雷可发生过敏反应，给治疗带来极大的挑战。

自氯吡格雷上市以来，国外陆续报道了较多关于氯吡格雷过敏的事件［1，4-9］。 有研究显示，国外氯吡格雷发生过敏的发生率已经上升至6%。 在我国，2000 ～2018 年关于氯吡格雷过敏的报道却仅有5 例［10-13］。所有这些病例病人年龄分布在40 ～81 岁，其中男性4例，女性1 例。 2011 年韩丹等［12］报道的1 例发生过敏性休克的病人以皮肤皮疹伴瘙痒为首发症状，症状轻微，后逐渐出现血压下降等一系列危重情况，经及时抢救，立即停药加地塞米松静滴后逐渐缓解；2014 年章靓等［13］及张华等［14］报道的2 例病人均经停药及抗过敏治疗后过敏症状消失，再次服药可复发。

本研究报道的2 例病人临床表现有以下特点：病人第一次发生氯吡格雷过敏均表现为皮肤轻微皮疹伴瘙痒，予以维生素C＋抗过敏治疗后较前好转，1 例术后服药后再次发生过敏反应。 予以地塞米松5 mg 静滴3 d＋抗过敏治疗后好转。 另1 例病人出院后2 周四肢皮肤出现瘀点瘀斑，无黑便等情况，予以氯吡格雷减量后，病人瘀点瘀斑明显改善，复查血常规及肝肾功能基本正常。

根据2 例病人发生过敏反应的临床表现、持续时间及特点，考虑1 例病人为迟发型Ⅳ型超敏反应，行组织学分析可发现淋巴细胞浸润。 但由于条件限制无法对该例病人行组织学检查。 迟发型Ⅳ型超敏反应是由效应T 细胞再次接触相同的抗原后介导，表现为以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的病理损伤，其反应发生慢（24～72 h），消退也慢。 1 例病人为即时的Ⅰ型超敏反应，表现为荨麻疹。 出院后存在肾功能、贫血及血小板减少进一步恶化的可能，进而可导致血栓性血小板减少性紫癜（TTP），TTP 的特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血及伴有神经系统异常的表现、肾功能损害或发热。 TTP 是一种需要紧急治疗的情况，可能威胁病人生命。 因此，在服用氯吡格雷时，应该详细询问病人病史，定期监测血常规及肝肾功能并密切临床随访十分重要。 同时血栓弹力图能客观反映老年病人服用抗血小板药物后血小板抑制率的变化。

目前，对于已接受脑血管支架术后发生氯吡格雷过敏的病人，替代治疗的方案包括更换其他抗血小板药物和氯吡格雷脱敏治疗。 然而其他抗血小板治疗的药物是有限的。 除阿司匹林和氯吡格雷外，后陆续出现了替格瑞洛、西洛他唑、普拉格雷、双密达莫、阿西单抗和替罗非班等数种抗血小板聚集药物，但这些药物目前缺乏脑血管支架术后的临床证据和适应证，这就让氯吡格雷过敏的脑血管支架术后的病人陷入两难。

脱敏疗法是国外治疗氯吡格雷过敏病人的常用治疗手段。 近年来，国外陆续报道了在不停用氯吡格雷的情况下采用皮质醇激素联合抗组胺药物进行脱敏治疗成功的病例，但也有少部分病人出现了不能耐受的情况［5，16-18］。 2015 年Dakik［15］回顾性分析了10 例氯吡格雷过敏病人通过在门诊采用短程多日激素疗法，均成功脱敏，完成氯吡格雷1 年的治疗。 而对于氯吡格雷的脱敏机制目前知之甚少。

就本研究的2 例病人而言，已明确氯吡格雷过敏，由于头颈部支架术后必须双联抗栓。 西洛他唑替代氯吡格雷治疗脑血管疾病神经介入后抗血栓作用缺乏临床证据及相关研究。 若采用阿司匹林联合替格瑞洛治疗，也可能存在交叉过敏的风险。 因此，在不停用氯吡格雷的情况下，地塞米松及抗过敏治疗是安全且不影响治疗的选择，但仍需更多可靠的临床数据来进一步证实。