pH敏感聚合物胶束类型及释药机制的概述

卜永强

pH敏感聚合物胶束类型及释药机制的概述

卜永强

（信阳职业技术学院，河南 信阳 464000）

肿瘤细胞增殖速度快，肿瘤组织的供氧不足，肿瘤细胞代谢产生大量乳酸，导致肿瘤组织与体内正常组织器官相比pH值偏低。因此，利用不同组织中pH值的差异设计具有pH敏感的聚合物胶束载药系统，从而提高抗肿瘤药物的靶向性和治疗效果。本文主要从pH敏感聚合物胶束的类型和及其释药机制等方面概述了pH敏感聚合物胶束纳米给药系统的研究进展。

聚合物胶束； pH敏感； 释药机制； 纳米给药系统

在过去的几十年里，化疗被认为是最有效的肿瘤治疗方法，但仍面临重大挑战，例如药物对肿瘤细胞的选择性差和多药耐药性。靶向给药系统的发展减少了药物的毒副作用，提高了药物疗效。将触发药物释放的特定刺激因子与药物传递系统相结合是靶向治疗最普遍的方法之一。在这些方法中，pH敏感聚合物胶束被认为是最常用的方法，其具有增加水不溶性药物的溶解度、pH敏感释放、载药量高等优点。pH敏感载药胶束在生理pH下保持稳定，在长时间的全身循环过程中，包封在疏水核心中的水不溶性药物几乎不会泄漏，但因其对低pH环境（如内涵体）有响应而变得不稳定，药物被释放出来，以达到理想的抗肿瘤效果。本文概述了制备pH敏感聚合物胶束的几种方法及其释药机理，以期为pH敏感聚合物胶束的优化设计提供参考。

1 聚合物含可质子化或去质子化的化学基团

pH敏感聚合物一般具有弱酸基团或弱碱基团，例如胺、吡啶、羧基等。当pH值发生变化时，聚合物在水溶液中的溶解度由于质子效应的不同而发生变化。实际上，酸性pH诱导的质子化导致阴离子聚合物的亲水-疏水相变，以及阳离子聚合物的疏水-亲水相变，进而导致两亲性嵌段共聚物结构的破坏，促使药物释放[1]。具有羧酸基团的阴离子聚合物通常用来设计pH敏感聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸（PMAA）、聚（2-乙基丙烯酸）和聚谷氨酸。在中性环境中羧基因去质子化表现出亲水性，但是在酸性环境中羧基因质子化而变得疏水。例如，NK105是一种很有前景的两亲性嵌段共聚物，它由聚乙二醇-聚天冬氨酸共聚物组成，该聚合物包封紫杉醇可用于抗肿瘤研究[2]。NK105聚合物由亲水的PEG链段和疏水的4-苯基-1-丁醇改性的聚天冬氨酸链段组成。通过自组装，以物理包埋的方式将紫杉醇包封到胶束系统的疏水核心中。聚天冬氨酸的未修饰羧基在生理pH下去质子化以维持胶束体系的稳定性，然而，在酸性pH下它们被质子化并且可能导致紫杉醇的释放。值得注意的是，由于1期和2期临床试验结果表现优异，NK105已参加转移性乳腺癌患者的3期临床试验[3]。此外，具有可电离化学基团的聚合物，例如叔胺、咪唑和吡啶，通常被用于构建两亲性嵌段共聚物的链段。这些富含氨基的疏水链段可以去质子化以在生理pH下保持疏水性，也可以在酸性pH下质子化变得亲水。在此过程中，聚合物胶束的两亲性结构被破坏，导致胶束的解聚，药物释放出来。

2 聚合物含有酸可裂解的化学键

另一种制备pH敏感的聚合物胶束的方法是利用酸不稳定的化学键构建新的纳米载体。这些酸不稳定的化学键在人体生理pH环境中稳定存在，但在肿瘤组织的酸性环境中被破坏，导致其水解。在以往研究中最常用的酸不稳定化学键是缩醛、原酸酯、腙键、亚胺、肟、顺式乌头酰基等。根据酸不稳定化学键在聚合物分子结构中位置的不同，通常将其分为以下两种类型。

2.1 聚合物主链含酸可裂解的化学键

一般来说，在正常生理条件下（pH=7.4）主链含酸可裂解化学键的聚合物可稳定存在，一旦经细胞内吞到达肿瘤组织酸性pH环境（pH=5~6）中，聚合物迅速解体，将药物释放出来。DING[4]等设计开发了酸敏感的聚合物PEG-b-C18，该聚合物亲水段的聚乙二醇与疏水段的十八烷通过含碳氮双键的亚胺基连接。聚合物在水中自组装形成胶束，在此过程中包封难溶性药物阿霉素（DOX）。在正常生理条件下（pH=7.4）亚胺基可以保持稳定，而在低pH环境中解体。胶束外层的PEG因碳氮双键键遇酸断裂而脱落，聚合物胶束的结构被破坏，进而促使药物释放。LEE[5]等设计制备了具有酸敏感的聚（缩酮己二酸）-聚乙二醇嵌段共聚物（PKA-PEG），该聚合物骨架中含有缩酮可生物降解，在低pH环境中，以此包封的抗癌药物因胶束的解体而释放。

2.2 聚合物侧链含酸可裂解的化学键

FRECHET[6]设计制备了一种新的pH敏感聚合物胶束，线性嵌段共聚物的一端通过酸可裂解的缩醛和疏水嵌段相连。研究表明，在酸性环境中，缩醛一旦发生水解，疏水段的疏水性相对减弱而亲水性会有所增强，因此胶束就会变得不稳定，药物就会释放出来。通过应用这一方法，Frechet课题组设计制备了以PEO-树枝状大分子为主链的pH敏感聚合物胶束[7]。缩醛将疏水基团与PEO-树枝状分子的发散端连接起来。在低pH环境中，由于缩醛发生水解，胶束核内的极性基团被暴露出来，进而导致聚合物溶解性的变化，胶束变得不稳定而解体，胶束所包载药物随之而迅速释放。一种新的pH响应可生物降解的聚合物胶束被钟志远等人制备出来，该聚合物胶束含聚乙二醇（PEG）以及酸可裂解聚碳酸酯疏水嵌段[8]。聚合物结构中缩醛基团的水解使得聚碳酸酯由疏水性变为亲水性，最终导致胶束膨胀。胶束可大量地负载阿霉素（DOX）与紫杉醇（PTX），其体外释放特征具有显著的pH敏感性。

3 药物分子以酸可裂解化学键与聚合物分子结合

应用酸可裂解的化学键直接将药物分子与聚合物分子相连接形成前药也是一种很有研究前景的设计pH敏感聚合物胶束的途径。在酸性环境中，酸可裂解的化学键水解之后，药物才具有生物活性。阿霉素（DOX）与聚左乳酸（PLLA）嵌段的端基由顺乌头酰基或腙键相连接，基于此PARK[9]等制备了PEO-b-PLLA嵌段共聚物。实验研究表明，体外释放结果是阿霉素在pH=5时的释放速率大于pH=7时的释放速率。阿霉素（DOX）与聚乙二醇-聚天冬氨酸经腙键相连接形成聚合物。KATAOKA[10]等采用上述共聚物制备胶束。实验结果证明，腙键的水解与阿霉素的体外释放具有一定的相关性。其他抗肿瘤药物与聚合物结合也可以通过腙键来实现。ARYAL[11]等通过腙键将顺铂（Pt(IV)）共价结合到聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）聚合物分子上。研究证明，药物在人体内循环过程中的损失明显减少。在弱酸性的环境中，一旦靶细胞吞噬了载药纳米载体，药物就会迅速地释放。ULBRICH[12]等通过腙键将阿霉素（DOX）与聚合物PEG-PAGE的支链相连接，基于该聚合物制备胶束，实验研究表明，在酸性的pH环境中，阿霉素（DOX）能够被快速释放出来。

4 结束语

pH敏感聚合物胶束作为一种新型纳米给药系统，以其特有的结构和性质在新型药物传递系统的研究中受到越来越多的关注，特别是在肿瘤治疗、诊断及医学成像等领域具有广泛的应用。虽然pH敏感聚合物胶束在体外释药机制、肿瘤细胞摄取以及胞内转运过程等方面的研究取得了很大的进展，然而到目前为止，pH敏感聚合物胶束尚处于基础研究阶段，其临床应用方面仍然面临着很大的困难。其主要原因是pH敏感聚合物胶束的研究尚需进一步深入，关键在于开发具有高度pH敏感的新型聚合物材料。随着材料学、生物学、临床医学以及纳米技术的不断发展，pH敏感聚合物胶束在肿瘤治疗和诊断方面的研究将不断深入和系统化，相信在不久的将来可以广泛应用于临床。

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Summary of pH-Sensitive Polymeric Micelles Types and Drug Release Mechanisms

（Xinyang Vocational and Technical College, Xinyang Henan 464000, China）

Tumor cells proliferate rapidly, the oxygen supply of tumor tissue is insufficient, so the metabolism of tumor cells produces a large amount of lactic acid, resulting in a lower pH value of tumor tissues compared with normal tissues and organs in vivo.Therefore, pH-sensitive polymeric micelles drug delivery systems were designed based on the difference of pH values in different tissues, thus improving the targeting and therapeutic effect of antitumor drugs. In this paper, the research progress of the pH-sensitive polymeric micelles nano-drug delivery system was summarized from the types of pH-sensitive polymeric micelles and their drug release mechanisms.

Polymeric micelles; pH-sensitive; Drug release mechanism; Nano-drug delivery system

2020-04-29

卜永强（1987-），男，河南省信阳市人，助教，硕士，2014年毕业于河南大学药剂学专业，研究方向：药物新剂型与制剂新技术。

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1004-0935（2020）09-1148-03