尿酸与心血管疾病关系的研究进展

杨柳，孔炜

（北京大学医学部生理学与病理生理学系，北京 100191）

目前，全球范围内心血管疾病仍呈高发生率和高死亡率的特点，但其形成机制错综复杂，始终缺乏有效的诊治手段。尿酸（uric acid）是人体内嘌呤代谢的终末产物。尿酸水平升高与高血压、心力衰竭和动脉粥样硬化等多种心血管疾病关系密切。最新一项纳入22 714 例来自意大利多项大规模人群纵向研究受试者和意大利高血压学会招募的临床受试者的研究显示，血清尿酸水平与总死亡率（任何原因所致死亡率）和心血管死亡率独立相关，尿酸水平超过333.1 μmol·L-1可作为预测心血管死亡率增加的阈值[1]。现对尿酸的代谢、尿酸与常见心血管疾病的关系和尿酸参与心血管疾病的可能作用机制进行综述，并总结了降尿酸药物对心血管的保护作用及用药过程中可能存在的问题，旨在为相关研究提供参考。

1 尿酸的代谢

尿酸中有80%来源于内源性核酸和嘌呤核苷酸的代谢，20%来源于啤酒、海鲜等富含嘌呤食物的摄入。嘌呤代谢主要在肝脏进行，黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是该过程的关键限速酶，由黄嘌呤氧化还原酶（xanthine oxidoreductase，XOR）基因编码。嘌呤代谢产生的次黄嘌呤可被XO先后氧化形成黄嘌呤和尿酸。哺乳动物的肝脏中存在尿酸酶（uricase），可将尿酸进一步分解为溶解度更高的尿囊素排出体外。

机体合成的尿酸70%在肾小球滤过后由肾小管重吸收、排泄，其余30%的尿酸由胃肠道排出体外。当嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成过多或尿酸排出减少到一定程度时，机体出现高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）；通常情况下，HUA 是指男性及绝经后女性血清尿酸水平高于416.4 μmol·L-1，或绝经前女性血清尿酸水平高于356.9 μmol·L-1。研究显示，2014年以来我国医院就诊的成年人中HUA 的发病率逐年上升，至2018 年高达23.4%[2]。

生理条件下，尿酸是血中重要的抗氧化剂，可以直接清除体内的氧自由基、过氧化物和单线态氧，抑制自由基引起的红细胞膜脂质过氧化和溶血，并防止血管内皮细胞的氧化应激损伤[3]。另外，尿酸能够提高超氧化物歧化酶的活性，增强机体的抗氧化能力[4]。但当血清尿酸水平过高时，反而会促进氧化应激损伤，破坏机体功能。

2 尿酸与常见心血管疾病的关系

高血压是临床常见的心血管疾病，也是心血管疾病进展的重要危险因素。Cannon 等[5]证实，未经治疗的高血压病人中有47%存在HUA，而在恶性高血压（malignant hypertension）患者中，HUA 的比例高达75%。血清尿酸水平每升高59.5 μmol·L-1，儿童和青少年的高血压风险增加50%[6]。对健康人群为期20 年的队列研究显示，基线或实验终点尿酸水平越高，实验前后尿酸水平变化越大，突发性高血压的发生风险就越高[7]。与非HUA 人群相比，HUA 患者5 年内由高血压前期[收缩压/舒张压：120～139/80～89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]发展为高血压（收缩压/舒张压不低于140/90 mmHg）的风险也显著升高[8]。相比低尿酸组（119.0～178.4 μmol·L-1），正常范围内的尿酸水平升高（297.4～356.9 μmol·L-1）人群10 年后发生高血压的风险增加了66%[9]。

冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）作为动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的标志之一，可预测心血管疾病的发生。荟萃分析显示，血清尿酸水平每增加59.5 μmol·L-1，CAC 进展的风险增加31%[10]。纳入16 063 例中国人群的研究显示，血清尿酸水平每升高100 μmol·L-1，中老年人发生冠心病（coronary heart disease，CHD）的风险就增加14%[11]。内皮功能障碍是冠状动脉疾病的重要表现，反应性充血指数（reactive hyperhemia index，RHI）常被用来评价血管内皮功能。在非ST 段抬高型急性冠脉综合征（non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者中，血清尿酸水平与RHI 呈正相关（R2=0.66，P＜ 0.001），提示血清尿酸水平与冠状动脉疾病的严重程度有关[12]。另有研究显示，入院时血清尿酸水平超过356.9 μmol·L-1的ACS 患者的院内病死率较低于356.9 μmol·L-1的ACS 患者明显增加（OR：2.9；95%CI：1.4～6.1）[13]。荟萃分析证实，血清尿酸水平每增加59.5 μmol·L-1，CHD 病死率增加12%，提示尿酸水平可以预测CHD 患者的预后[14]。

心力衰竭（心衰）是多种心血管疾病进展的终末阶段。荟萃分析显示，血清尿酸水平每增加59.5 μmol·L-1，心衰发生率增加19%[15]。美国一项针对4 912 例年轻社区居民的中位随访期达29 年的前瞻性研究按尿酸水平四分位数将受试者分为Q1 组（71.3～257.8 μmol·L-1）、Q2 组（257.9～308.9 μmol·L-1）、Q3 组（309.0～368.3 μmol·L-1）和Q4 组（368.4～813.8 μmol·L-1），在调整各相关因素后，与尿酸水平Q1组受试者相比，Q4 组受试者发生心衰的风险升高了6 倍[16]。在接受降压治疗的老年男性（60～79 岁）中，相比低尿酸组（＜ 350 μmol·L-1），高尿酸组（＞ 410 μmol·L-1）心衰发生率增加了2 倍以上，认为血清尿酸水平对心衰风险的预测效果优于体质量指数、高血压、心绞痛和糖尿病等其他常见危险因素[17]。在无慢性肾疾病的心衰患者中，与血清尿酸水平正常组相比，HUA 组患者的全因死亡率（HR：1.44；95%CI：1.12～1.85）和心衰住院率（HR：1.27；95%CI，1.02～1.58）均明显增加[18]。

尿酸不仅是心血管疾病的独立危险因子，还与其他心血管疾病危险因素如糖脂代谢紊乱等关系密切，共同促进心血管疾病的发生。前瞻性研究表明，在调整各项混杂因素后，血清尿酸水平是代谢综合征的独立预测因子（男性：HR1.094，95%CI1.060～1.130；女性：HR1.148，95%CI1.072～1.228）[19]。纳入5 012 例18～30 岁人群的15 年随访研究显示，血清尿酸水平越高，空腹血糖受损、胰岛素抵抗和糖尿病的发生率越高，HUA 可作为胰岛素抵抗（HR：1.36；95%CI：1.23～1.51）、糖尿病前期（HR：1.25；95%CI：1.04～1.52）和糖尿病（HR：1.87；95%CI：1.33～2.62）的独立危险因素[20]。

3 尿酸参与心血管疾病的可能作用机制

3.1 内皮功能障碍

正常的内皮功能对于维持血管收缩和舒张稳态十分重要。NO 是重要的内皮舒张因子，可以调节血管张力，抑制血小板聚集和黏附，减少内膜增生。尿酸可通过以下几种方式引起NO 生物利用度降低和内皮功能障碍（见图1）。首先，尿酸可以快速、不可逆地与NO 反应产生6-氨基尿嘧啶（6-amino uracil），消耗大量NO，且尿酸与NO 的亲和力高于氧化剂过氧亚硝酸盐和过氧化氢[21]。其次，尿酸通过细胞膜上的尿酸转运体1（urate anion transporter 1，URAT1）和葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）进入内皮细胞，引起NO 合成减少，该过程能够被尿酸转运蛋白抑制剂丙磺舒阻断[22]。内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是内皮细胞合成NO的关键酶，可催化L-精氨酸水解产生NO。尿酸可以激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），使eNOS 的抑制位点Thr495发生磷酸化而失活，致其不能结合钙调蛋白及催化合成NO[23]。胰岛素除了调节葡萄糖稳态，还能够激活磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）信号，促进eNOS 的磷酸化激活和NO 的产生，从而发挥血管舒张功能；尿酸能够促进胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）抑制位点Ser307的磷酸化，从而阻断胰岛素下游信号，进而抑制胰岛素诱导的PI3K/Akt/eNOS 通路，引起NO 合成减少和内皮功能障碍；XO 抑制剂别嘌呤醇能够降低血清尿酸水平，改善胰岛素的血管舒张作用[24]。尿酸还能直接激活核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB），上调其靶基因miR-155，引起eNOS的mRNA 稳定性降低和NO 产生减少，导致内皮依赖的血管舒张功能障碍，NF-κB 拮抗剂能消除尿酸对内皮细胞的损伤作用[25-26]。精氨酸酶可与eNOS竞争性结合L-精氨酸，催化其水解生成鸟氨酸与尿素[27]。尿酸能够提高内皮细胞中精氨酸酶对L-精氨酸的亲和力，促进尿素的产生而使NO 合成减少，引起血管舒张功能障碍[28]。

线粒体损伤也是内皮功能障碍的主要特征。尿酸可以激活线粒体钙通道钠钙交换体（mitochondrial Na+/Ca2+exchanger，NCXmito），诱导线粒体钙超载和活性氧生成，引起内皮功能障碍[29]。尿酸还可以抑制三羧酸循环，引起三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成减少，导致内皮功能受损[30]。

图1 尿酸诱导内皮功能障碍Figure 1 Uric acid-induced endothelial dysfunction

3.2 氧化应激

生理条件下，尿酸是血液中重要的抗氧化物质，但当尿酸水平高于生理浓度时反而激活氧化应激反应，促进心血管疾病的发生、发展。过高水平尿酸可被内皮细胞快速摄取，促进血管紧张素Ⅱ（angiotensin II，Ang II）的产生和血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin II type 1 receptor，AT1R）的表达，激活肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS），进而诱导氧化应激，引起内皮细胞的衰老和凋亡[31]。PI3K/Akt 能够调控尿酸分泌蛋白三磷酸腺苷结合盒G 超家族成员2（ATP-binding cassette superfamily G member 2，ABCG2）在细胞中的分布。高浓度尿酸通过激活内皮细胞氧化应激，从而抑制Akt 的磷酸化，减少ABCG2 的膜转位和尿酸的外排，进一步加重内皮细胞中尿酸的蓄积[32]。内皮细胞发生内皮-间质转化（endothelial-tomesenchymal transition，EndoMT）是引起血管内皮损伤的重要机制。尿酸通过增强还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶的活性而诱导氧化应激反应，促进EndoMT，造成内皮功能障碍[33]。在血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）中，尿酸也能够增加血管紧张肽原的表达和Ang II 的产生，激活RAS，诱导氧化应激反应和VSMC 增殖，该作用能够被血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）卡托普利和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin II receptor blocker，ARB）氯沙坦所抑制[34]。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是介导细胞外信号向细胞核传递的重要激酶，包含细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）及p38MAPK 通路，参与调控细胞的增殖、分化和凋亡过程。尿酸通过促进NAPDH 氧化酶亚单位p47phox的膜转位而激活NADPH 氧化酶，诱导活性氧的产生，活性氧则进一步激活ERK 的磷酸化，增强激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）的转录活性，促进其靶基因内皮素1（endothelin-1，ET-1）的表达和VSMC 增殖[35]。另有研究显示，尿酸诱导的氧化应激还可通过激活ERK/p38 信号，从而降低心肌细胞活力，而活性氧清除剂N-乙酰基-L-半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC）和ERK 抑制剂可以阻断尿酸对心肌细胞的损伤作用[36]。

尿酸升高的过程中XO 表达增加，活性增强。XO 是机体活性氧的主要来源之一，能直接诱导氧化应激反应，其产生的活性氧又可以激活NADPH氧化酶，进一步促进氧化应激反应，从而参与多种心血管疾病的发生和发展[37]。XO 还可促进巨噬细胞对乙酰化低密度脂蛋白（acetyl low density lipoprotein，AcLDL）和极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的摄取，进而转化为泡沫细胞，参与AS 形成，XO 抑制剂别嘌呤醇则能够抑制泡沫细胞的形成和AS 斑块的产生[38]（见图2）。

3.3 炎症反应

慢性炎症反应是心血管疾病的关键环节，而尿酸与炎症反应关系密切。VSMC 膜上表达的尿酸转运体URAT1 可以快速摄取细胞外的尿酸，这可能是尿酸促进VSMC 增殖和炎症反应的方式之一[39]。尿酸可激活NF-κB、ERK 和p38/MAPK 信号传导，增加环氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达和单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的产生，从而诱导VSMC 炎症反应[40]。在内皮细胞中，尿酸通过上调肾素（原）受体而促进RAS 和ERK 的磷酸化，促进炎症因子的产生和单核细胞的黏附，抑制肾素（原）受体或使用尿酸转运抑制剂丙磺舒则可以阻断尿酸诱导的炎症反应[41]。尿酸被内皮细胞摄取后还能够快速诱导NF-κB 的核转位激活，刺激趋化因子和黏附因子的产生，促进单核细胞向内皮细胞的迁移和黏附[42]。高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）是细胞损伤时释放的炎性介质和损伤相关模式分子（damage-associated molecular pattern，DAMP）。尿酸可通过Toll 样受体（Toll like receptor，TLR）促进内皮细胞中HMGB1 的乙酰化、出核和分泌，分泌到细胞外的HMGB1 则进一步加重内皮细胞炎症反应[43]。

图2 尿酸激活氧化应激Figure 2 Oxidative stress activation by uric acid

尿酸还能够激活炎性小体，而后者参与心血管疾病的发生和发展。炎性小体的激活依赖第一信号和第二信号的启动。其中，第一信号由DAMP 通过TLR 活化NF-κB，进而激活NOD 样受体3（NODlike receptor 3，NLRP3）、IL-1β 前体（pro-IL-1β）和IL-18 前体（pro-IL-18）的转录。第二信号的激活则依赖活性氧的产生、钾离子的外流和钙离子的内流等，可引起Caspase-1 激活，激活的Caspase-1切割pro-IL-1β、pro-IL-18 产生成熟的IL-1β 和IL-18。研究显示，尿酸可通过促进氧化应激反应和钾离子外流而激活NLRP3 炎性小体，诱导内皮细胞的损伤和平滑肌细胞的增殖[44-45]。在外周血单核细胞中，尿酸可以抑制腺苷5′-磷酸依赖的蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate kinase，AMPK）的磷酸化，激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）-低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）通路，促进线粒体活性氧的产生和NLRP3 炎性小体的激活，加重小鼠AS；尿酸酶转基因或使用别嘌呤醇则能够激活AMPK，可减轻高脂饮食诱导的小鼠AS[46]。当尿酸水平高于404.5 μmol·L-1时，则形成单尿酸钠结晶（monosodium urate，MSU）。研究显示，MSU 通过TLR 激活炎性小体和炎症反应，从而参与心血管疾病的发生和发展[47]（见图3）。

4 降尿酸药物对心血管的保护作用

基于尿酸在多种心血管疾病中的重要作用，降尿酸药物被认为可发挥一定的心血管保护作用。根据作用靶点不同，临床常用降尿酸药物主要分为抑制尿酸生成药物、促进尿酸排泄药物和促进尿酸分解药物3 类。此外，一些降压药如氯沙坦、厄贝沙坦也被证实能降低血清尿酸水平。

4.1 抑制尿酸生成药物

XO 是尿酸生成的关键限速酶，临床上抑制尿酸生成的药物主要是通过抑制XO 活性来降低尿酸水平。别嘌呤醇（allopurinol）是应用最广泛的XO抑制剂类降尿酸药物，在心血管疾病的治疗中发挥关键作用。研究显示，别嘌呤醇可以有效降低HUA合并高血压患者的收缩压和舒张压，且降压效果呈剂量依赖性[48-49]。对于慢性稳定型心绞痛患者，在标准抗心绞痛治疗的基础上辅以别嘌呤醇治疗，可以有效延长ST 段压力时间、总运动时间以及达到心绞痛的时间，因此，该研究认为别嘌呤醇可能是一种有效缓解心肌缺血和心绞痛的药物[50]。心衰往往伴随着左心室功能障碍和心肌耗氧量的失衡，而别嘌呤醇可以显著增加ATP 水平，改善心肌能量代谢和心脏舒张功能，降低心衰患者病死率[51-52]。别嘌呤醇还可以改善心衰患者的内皮细胞功能，而这种作用似乎是通过抑制氧化应激反应而非单纯降低尿酸水平产生[53]。然而，别嘌呤醇治疗并未降低3 期慢性肾疾病合并HUA 患者血清中炎症因子IL-6、MCP-1 和氧化应激标志物氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）的水平，也未改善血管内皮功能，提示别嘌呤醇在不同的疾病中对心血管系统的作用存在差异[54]。

图3 尿酸诱导血管炎症反应Figure 3 Uric acid-induced vascular inflammation

非布司他（febuxostat）是一种新型XO 抑制剂，对XO 具有较高的亲和力，对其他嘌呤嘧啶代谢酶影响较小。对于轻中度心衰老年患者，在标准对症治疗的基础上依用药方案不同分为非布司他治疗组和别嘌呤醇治疗组，经过平均5.1 年的随访后，非布司他治疗组患者的无心血管事件累积生存率更高，提示非布司他比别嘌呤醇更有利于降低心血管病死率[55]。另有研究显示，对于合并有HUA 的心脏手术患者，相比别嘌呤醇，非布司他能更有效地降低患者的血清尿酸水平，具有更好地抑制氧化应激、改善血管功能、降血压和抗AS 效果[56]。尿酸可以通过激活RAS、损伤肾脏功能导致血压升高。研究显示，给予高血压合并HUA 患者非布司他治疗6 个月，患者的血清肾素活性、尿酸和醛固酮水平显著降低，肾小球滤过率增加，提示非布司他可以抑制RAS 活性、改善肾脏功能[57]。此外，对老年HUA 患者，非布司他治疗能够有效降低心血管和肾脏不良事件的发生[58]。然而，在前瞻性随机对照试验中发现，无症状HUA 患者行非布司他治疗24 个月，患者颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，IMT）并未有效降低，颈AS 也未得到延缓[59]。近期一项随机对照试验也显示，将6 190 例合并心血管疾病的痛风患者随机分为非布司他治疗组和别嘌呤醇治疗组，经过平均32 个月的随访后，非布司他治疗组的全因死亡率（HR：1.22；95%CI：1.01～1.47）和心血管死亡率（HR：1.34；95%CI：1.03～1.73）风险均高于别嘌呤醇治疗组[60]。

4.2 促进尿酸排泄药物

目前，临床上常用的促进尿酸排泄药物有苯溴马隆（benzbromarone）和丙磺舒（probenecid）。促进尿酸排泄药物的主要作用机制为抑制尿酸重吸收蛋白URAT1 和GLUT9 的产生、促进尿酸的排泄，通常该方案可用于别嘌呤醇不耐受的患者，但尿酸肾结石患者禁用。在高血压合并HUA 患者中，与单独使用高剂量非布司他组相比，联合使用低剂量非布司他和苯溴马隆能更有效地降低患者尿酸水平，改善患者血管舒张功能[61]。8 047 例痛风患者依用药方案不同分为苯溴马隆组、别嘌呤醇组和二者联合用药组，3 组患者的冠状动脉疾病风险均得到降低，且3 组间无明显差异；就剂量而言，别嘌呤醇的限定日剂量（defined daily dose，DDD）超过270，苯溴马隆的DDD 超过360，才能够有效地降低冠状动脉疾病患病风险[62]。另有研究显示，与别嘌呤醇用药方案相比，丙磺舒能够更有效地降低老年痛风患者（65 岁及以上）心血管疾病（如心肌梗死、卒中等）的发生率（HR：0.80；95%CI：0.69～0.93）[63]。丙磺舒还可作为钙通道激动剂，增强心肌细胞的钙敏感性，改善心衰患者的心脏舒张功能[64]。

4.3 促进尿酸分解药物

尿酸酶是嘌呤代谢过程中的氧化酶，存在于大多数哺乳动物体内，但人体内不表达，可将尿酸氧化分解为溶解度较高的尿囊素排出体外。因此，可通过给予外源性尿酸酶促进尿酸分解排泄，降低人体尿酸水平。目前，临床上被美国食品药品监督管理局（FDA）批准使用的尿酸酶类药物主要有重组黄曲霉菌尿酸酶拉布立酶（rasburicase）和重组尿酸酶培戈洛酶（pegloticase），其中拉布立酶常用于治疗血液系统恶性肿瘤患者的HUA；培戈洛酶可用于治疗难治性痛风患者的HUA，培戈洛酶半衰期长达10～12 d 且不影响慢性肾疾病患者的肾脏功能[65]。研究显示，对于未伴发恶性肿瘤的心脏病患者，拉布立酶和别嘌呤醇均能有效降低尿酸和肌酐水平，但拉布立酶的降尿酸效果更好，并且成本更低[66]。而在心脏手术前给予HUA 患者拉布立酶治疗，虽不影响术后血清肌酐水平，但能够有效减轻肾脏的结构损伤[67]。

4.4 降压药物

ACEI 类降压药如依那普利和ARB 类降压药如氯沙坦、厄贝沙坦也被证实有较好的降尿酸作用。其中氯沙坦可通过抑制URAT1 产生来减少肾小管对尿酸的重吸收，降低血清尿酸水平[68]。厄贝沙坦也可以显著降低高危高血压患者的尿酸水平和活性氧水平[69]。此外，在高血压患者中，与单纯使用依那普利相比，使用依那普利叶酸片可更有效地降低患者尿酸水平的升高幅度，改善HUA 的控制效果[70]。近来，一种新型心血管药物血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin II receptor/neprilysin inhibitor，ARNI）沙卡布曲缬沙坦（sacubitril/valsartan）也被证实能够有效降低心衰患者血清尿酸水平，改善射血分数降低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的预后[71]。值得注意的是，噻嗪类利尿剂等药物会引起尿酸升高，合并HUA 的高血压患者应首选噻嗪类利尿剂之外的降压药物。

5 结语和展望

综上所述，尿酸可能通过介导炎症反应、氧化应激、RAS 激活和内皮功能障碍参与心血管疾病的发生和发展。但尿酸与心血管疾病之间的因果关系还不完全明确，没有直接证据证实尿酸水平升高仅是心血管疾病的标志物还是作为病因介导心血管疾病的发生，这依赖于更多的临床和基础研究。此外，尿酸合成增多依赖于XO 活性的增加，而XO 作为活性氧的主要来源之一也可直接参与心血管疾病的发生过程，因此，需要区分尿酸本身和XO 诱导的氧化应激在心血管疾病中的不同作用。

基于尿酸在心血管疾病中的重要作用，多种降尿酸药物被证实能够发挥心血管保护作用。但也有部分研究认为，降尿酸药物并不能有效改善血管功能及延缓心血管疾病的进展[54,59]。过快地降低尿酸水平反而会增加心血管事件的发生风险[72]。相信随着研究的进一步完善，尿酸与心血管疾病之间的密切联系可能为心血管疾病的防治提供新的参考。