重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁的研究进展

张 强，王佳昱，刘 山，秦雪娇，董艳红

(1.华北理工大学 研究生院, 河北 唐山 063000; 2.河北省人民医院 神经内科，河北 石家庄 050000; 3.河北医科大学研究生院，河北 石家庄 050017)

经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是一种重要的非侵入性脑刺激技术，30多年前由Barker等首次提出，利用外部磁场刺激，在脑内诱发感应电流刺激兴奋组织，从而干预脑内代谢过程并影响相应神经细胞的功能。随后广泛应用于临床检查评估及治疗等领域。重复经颅磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation, rTMS)是在TMS基础上发展起来的，可以通过设定不同的刺激参数兴奋或抑制大脑，从而使相应的大脑皮层区域产生功能映射。脑卒中是居全球首位的致残疾病，而卒中后抑郁(PSD)是脑卒中患者的常见并发症。PSD会严重影响卒中患者的功能、康复效果和生活质量，并增加卒中患者的病死率。目前PSD的药物治疗效果存在见效慢，不良反应多等缺点，而rTMS为PSD的非药物治疗提供了新的思路。本文就rTMS治疗PSD进行综述。

1 PSD

抑郁症是由中枢某些特定的神经递质水平及其受体功能发生改变引起的，具有高患病率、高复发率、高致残率及高自杀率的精神疾病，是全球常见的慢性疾病负担。PSD是指发生于卒中后的一系列抑郁症状和相应躯体症状的综合征。PSD是抑郁症的一种特殊类型，同抑郁症一样，尚无统一的诊断标准，目前主要通过抑郁量表进行评估。PSD的发病机制尚不明确，目前主要认为与卒中部位、炎症、神经发生、遗传易感性等有关。

2 rTMS治疗PSD机制

目前rTMS治疗PSD的确切机制尚不明确。有研究认为可能与脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)浓度增高、大脑皮层和特定神经网络的葡萄糖代谢增高、神经可塑性增加及神经生化效应调节有关[1]。

2.1增高BDNF浓度 BDNF是神经生长因子家族中的一员，在哺乳动物的中枢和外周神经系统中都有表达，尤其是在皮质和海马区，对于控制情绪和认知的大脑回路中的神经元的生存、生长和维持至关重要[2]。Phillips[3]也提出重度抑郁症患者的神经可塑性增加与BDNF水平有关。一项Meta分析结果显示，在脑卒中患者早期阶段，血清中BDNF浓度显著降低者倾向于发展成PSD[4]。 另外，也有研究报道，PSD与BDNF的表达降低有关，Chen等[5]将PSD大鼠模型分为无处理PSD组、注射BDNF慢病毒PSD组与注射绿色荧光蛋白慢病毒PSD组，注射7天后，用蔗糖溶液的消耗量和矿场实验评估大鼠抑郁程度，与注射对照载体的PSD大鼠相比，发现注射BDNF慢病毒的PSD大鼠的蔗糖溶液消耗量和矿场实验的垂直和水平运动更大，并且蛋白质免疫印迹法和实时定量聚合酶链反应技术结果显示，注射BDNF慢病毒的PSD大鼠海马区BDNF表达增加，研究结果表明，大鼠抑郁样行为通过海马中BDNF表达的增加得到了改善。此外，一项动物实验将大鼠进行慢性应激处理维持4周后，与假刺激组相比，进行慢性应激处理组在强迫游泳实验中不动时间显著增加，且在糖水偏好实验中蔗糖偏好指数降低，用免疫印迹法测定大鼠海马中的BDNF，与假刺激组相比，进行慢性应激处理组大鼠海马中的BDNF明显降低，实验表明海马中BDNF的表达在抑郁症大鼠中显著降低[6]。另外，在该项实验中，将进行慢性应激处理的大鼠分为喹硫平治疗组与喹硫平联合rTMS治疗组，治疗7天后，喹硫平联合rTMS组比喹硫平组在强迫游泳实验中的不动时间显著减少，且糖水偏好实验中蔗糖偏好指数显著增高，用免疫印迹法测定大鼠海马中的BDNF，与喹硫平组相比，大鼠海马中BDNF在喹硫平联合rTMS组中的表达明显升高，因此，得出结论，rTMS促进BDNF的表达[6]。

2.2增加大脑皮层和特定神经网络的葡萄糖代谢 在一项开创性的实验中，Siebner等利用正电子发射断层扫描(PET)测量左侧感觉运动皮层在2 Hz rTMS刺激下局部脑葡萄糖代谢率的相对变化。此后，rTMS与PET相结合，对rTMS相关的脑激活进行可视化，并对功能网络进行分析[7]。Parthoens等[8]将神经刺激与小动物的正电子发射断层扫描相结合，定量低(1 Hz)或高(50 Hz)频率下大鼠脑内葡萄糖摄取。不同频率的rTMS被证明可以减少大脑背侧皮质区域葡萄糖摄取，同时增加腹侧区域的摄取。已知葡萄糖代谢在脑缺血区域中减少，Baeken等[9]研究了高频rTMS刺激左侧背外侧前额叶皮质区对前扣带皮层区葡萄糖代谢的临床影响。结果表明，前扣带皮层区是一种特异性区域，经高频rTMS治疗后其代谢活性增强，抗抑郁作用明显。另外，一项相关研究中，观察到大鼠通过高频rTMS处理后，小脑皮层葡萄糖代谢增加[10]。

2.3增加神经可塑性 神经可塑性是神经系统的一种自然属性，它允许损伤或环境变化后的功能变化和重组。PSD已被证明与基底神经节和额叶病变、白质变性和大脑网络连接中断有关。据报道rTMS可增加白质部分各向异性值，增加左额叶激活[11]。此外，在一项试验研究中，观察到大鼠通过高频rTMS处理后小脑皮层代谢性谷氨酸受体、蛋白激酶C等神经可塑性相关蛋白合成减少。这些结果提示rTMS可作用于大鼠小脑皮层，增加神经可塑性[10]。另外，Lu等[12]试验发现，创伤后脑损伤大鼠在接受rTMS治疗后， 根据免疫组织化学染色，与对照组相比，TMS组在脑室下区显示出更高的增殖水平，研究结果表明，高频rTMS可能增加神经可塑性。

2.4调节神经生化效应 PSD可能与脑卒中发生时胺类神经递质、细胞因子的异常表达及氧化神经组织而导致的应激、脂质过氧化和蛋白质氧化有关[13]。一项啮齿动物实验证据表明：rTMS会使大脑产生复杂的神经生化效应，如调节谷氨酸的α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体及N甲基-D-天冬氨酸受体表达等对神经内分泌系统的作用，通过减少氧化应激和炎症及增加神经营养因子的表达而达到神经保护作用。另外，Arfani等[14]研究发现，经过高频rTMS加速后，纹状体5-羟吲哚乙酸(血清素的代谢物)水平降低，导致大鼠运动活动增加，研究表明，血清素可以通过调节刺激来诱导神经可塑性，这可能有助于解释血清素是治疗PSD的一种有效医疗手段。因此，高频rTMS诱导的运动活性增加，可能与纹状体神经化学效应有关。

3 rTMS治疗PSD的疗效

rTMS治疗抑郁症在临床上已经广泛应用，美国食品药品监督管理局(FDA)于2008年已经正式批准用10 Hz高频rTMS刺激左侧背外侧前额叶皮质区治疗难治性抑郁。在一项报道中，将13例慢性脑卒中患者随机分为rTMS组和假刺激组。所有患者在连续5天内接受rTMS或假刺激治疗，分别于治疗前和治疗后采用冷漠量表和抑郁量表测试患者的抑郁程度进行连续评价，并比较两组干预前后评估结果的变化程度。结果显示，与假刺激组相比，rTMS组患者的抑郁症状快速评估量表评分显著提高，而rTMS组冷漠量表评分明显下降。结论认为rTMS干预对于由卒中引起的抑郁是有效的[15]。Gu等[16]将24例慢性脑卒中患者随机分组，分为rTMS组与假刺激组，干预前后分别进行贝克抑郁量表(BDI)与汉密尔顿抑郁评分量表(HAMD)进行评分，结果显示与假刺激组相比，rTMS组的HAMD和BDI评分差异有统计学意义，结论认为高频rTMS是治疗PSD的一种有效方法。另外，一项研究将40例脑卒中患者分为实验组与对照组，实验组接受为期4周的低频rTMS，用贝克抑郁量表评估患者抑郁程度，结果显示实验组第4周的抑郁评分明显低于基线抑郁评分[17]。结果与Gray等结果一致，后者报告说rTMS能有效地减少抑郁情绪，在Gray等研究中，高频rTMS被应用于脑卒中患者的背外侧前额叶皮质区，在3周内共接受15次刺激，结果高频rTMS组患者的抑郁程度明显减轻。这些结果表明，除了已知的低频rTMS，高频rTMS对PSD也有积极作用[18]。一项纳入了22项双盲随机对照文献的荟萃分析显示实验组和对照组的缓解率分别为64.4%和39.7%，结论认为高频rTMS是治疗PSD的有效手段[19]。

4 rTMS治疗PSD不良反应及展望

rTMS作为治疗PSD的一种非药物治疗手段，效果显著且不良反应较少，在既往的研究中均未出现严重不良反应，仅个别受试者诉短暂轻度头痛，经过休息可自行缓解，未出现癫痫发作[20]。

rTMS为治疗PSD打开了一扇新的大门，既往的研究已提供了一些证据，但就 rTMS而言，包括刺激频率、强度、脉冲数、刺激时间、刺激部位、刺激次数等涉及参数繁多，如何根据患者的个体差异选择最佳的治疗参数，目前尚缺乏合理治疗方案及统一标准；仍需今后规范的大样本多中心的对照研究，更科学、合理的制定刺激方案，优化rTMS的治疗。 rTMS 是一种有前景的PSD辅助治疗方案，其个体化、精准化和规范化的应用是未来的研究方向。