IL-12与Th17在自身免疫性甲状腺疾病中的研究进展

李 娜,连 续

(牡丹江医学院附属红旗医院内分泌科，黑龙江 牡丹江 157011)

自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyroid disease,AITD)是一种器官特异性自身免疫性疾病，它是由于机体免疫系统功能紊乱导致甲状腺自身免疫攻击。近年来，AITD的患病率逐年增长，且有年轻化的倾向，约占总人口数的5%[1]。但是造成这种疾病增长的原因尚不明确。AITD包括 Graves病(Graves’disease,GD)和桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)两种主要的疾病类型，它的发病机制较为复杂，目前认为是由于个体遗传背景的差异、机体自身免疫功能紊乱和多种外部环境因素共同作用的结果，其中机体自身免疫因素尤为重要。甲状腺自身免疫是由于免疫系统受损导致3种主要甲状腺蛋白和炎症细胞的自我耐受性崩溃的结果，其中腺体的淋巴细胞浸润是甲状腺功能亢进或减退的主要原因。但其确切的发病机制尚不清晰。虽然当前在诊断和治疗方法的研究方面获得了一些进展，但是如何才能在不破坏或切除甲状腺的前提下治疗AITD仍是主要难题，需要进一步探讨。此外，AITD可以增加一些非甲状腺疾病的患病风险，例如心血管疾病、癌症等[2]，因此，研究AITD的病因机制至关重要。细胞因子影响着启动自身免疫和维持其耐受性之间的平衡，在调节免疫反应中发挥关键作用。某些细胞因子参与甲状腺的发病机制，可以直接作用于甲状腺滤泡细胞，并且参与着免疫和炎症反应的诱导和效应期。IL-12家族与Th17细胞在炎症和自身免疫的研究中都是较为重要的细胞因子，它们参与着多种自身免疫性疾病的发生及发展，近年来其在AITD发病中的作用也逐渐受到人们的重视。基于目前的研究成果，本文主要探讨IL-12家族和Th17细胞因子与AITD的最新研究进展，深入了解细胞因子在AITD的发病中的重要作用，以期为今后AITD诊疗的靶点研究提供理论依据。

1 IL-12家族

在种类繁多的细胞因子中，白介素12(IL-12)家族是独一无二的，它共包括四个家族成员分别是IL-12、IL-23、IL-27和IL-35。它是由一条α链(p19，p28或p35)和一条β链(p40或Ebi3)组成[3]，IL-12和IL-23共享p40亚基，IL-27或IL-35共享Ebi3亚基，IL-12和IL-35共享p35亚基，p19是IL-23特有亚基，P28是IL-27特有亚基[4]。其独特的结构，功能和免疫学特性，使IL-12在免疫系统中起着至关重要的作用。

1.1 IL-12家族功能IL-12家族细胞因子虽然共享着一些相似的结构，但每一个家族成员都有其各自独特的生物学特性。IL-12与IL-23两者都是促炎性细胞因子，可以分别促进Th1和Th17细胞的生成；IL-27早期被发现具有促炎作用，它可以在IL-12的协同作用下产生肥大细胞、单核细胞、NK细胞和T细胞并且诱导IFN-γ的产生，但后续研究报道了IL-27的抗炎功能，它可以抑制Th2、先天性淋巴细胞-2(ILC2)和Th17的分化[5]，从而限制了某些免疫介导疾病的发生；IL-35是具有抗炎作用的抑制性细胞因子，它通过胸腺来源的调节性T细胞群(Regulatory cells Treg)产生的，它可以促进Treg的增殖和分化，抑制Th1、Th2、Th17细胞的扩张[4]。IL-12家族细胞因子也能影响Treg的发育、稳态和功能，并且对其他T细胞亚群分化和功能产生重要的影响。这种特殊的功能和表型也就维持了IL-12家族内部的免疫平衡，因此这使得IL-12细胞因子家族在形成免疫应答方面相比其他任何细胞因子家族会产生更大的影响。

1.2 IL-12家族与AITDLei Y等研究发现，血清中IL-6、TNF-α、IL-12和IL-10的表达水平在AITD甲状腺功能减退组、甲状腺功能正常组和对照组中依次降低，这表明在甲状腺功能减退症中，体内甲状腺激素水平的升高同时可以刺激IL-12的分泌增多[6]。同时也有研究者认为细胞因子IL-1β，TNF-α和IL-6可能是甲状腺功能减退症的有效标志物[7]，它们在调控自身免疫性疾病的免疫应答中发挥了重要的作用。有研究观察到HT患者甲状腺组织中IL-23表达增强[8]，然而在GD中还没有报道过IL-23组织水平升高。姚秋明等研究发现GD组外周血单个核细胞IL-27p28RNA表达量较正常组增加，其外周血IL-27水平也较对照组显著升高，但血清IL-27与促甲状腺激素受体抗体(TRAb)之间没有明显的相关性[9]，该实验证明了IL-27可能参与了GD的发病。但是Malek-HS等研究结果与上述相反，他观察到GD组的IL-27和IL-35血清浓度表达较对照组偏低，且无论GD组还是对照组IL-27和IL-35细胞因子之间均无显著的相关性[10]，这一研究结果充分证实了这两种细胞因子的抗炎特性，这也提示了这两种细胞因子在GD中可能具有抗炎作用。此外也有研究者报道了IL-35在HT中的作用，结果显示新诊断的HT患者血清IL-35水平较低，各组血清IL-35水平与促甲状腺激素(TSH)和TPOAb呈负相关，另有报告指出重组IL-35可以导致抗体效价降低[11]。因此，我们推断出TPOAb的增加依赖于IL-35水平的降低，这些抗体不仅可以通过激活补体产生膜攻击复合物引起甲状腺细胞损伤，而且还可以通过依赖细胞介导的细胞毒作用导致甲状腺破坏，这可能是导致HT发病的原因之一。由于此研究样本量较小，其结果可靠性较低，仍需要进一步大量研究去证实IL-35在AITD中的作用，但已知的结论是，IL-35水平的降低与自身免疫甲状腺功能低下及其严重程度有关。也有研究发现IL-27通过抑制Th17细胞分化及产生IL-17，在一定程度上可以减轻炎症反应，延缓疾病进展，对疾病起到治疗和保护的作用。

总之，IL-12家族参与并促进AITD的发展，但是不同的家族因子发挥的作用并不一致，例如IL-23的增加可以诱导T细胞向致病性Th17细胞分化，并且可以抑制甲状腺滤泡上皮细胞自噬活性,进而导致活性氧的积累，引起炎性细胞的侵入造成组织损伤，并进一步加剧HT进展，IL-35可以刺激Treg细胞的增值和抗体的产生，IL-27可能参与AITD的发生发展，但是具体作用不明，而IL-12水平则受到甲状腺激素水平的影响。可以确定的是，IL-12家族在AITD的发生发展中扮演着十分重要角色，但该家族发挥的具体作用及相应的作用机制仍然需要进一步深入了解。

2 Th17细胞

细胞因子可以进一步分为辅助T细胞17(T helper cell 17,Th17)和T细胞亚群释放调节性细胞因子(Regulatory T cells,Treg)。早在2003年国外研究人员就首次发现了Th17细胞，它是一种新型的CD4+T辅助淋巴细胞，主要由转化生长因子-β1(TGF-β1)、IL-6和IL-23联合诱导生成[12]。

2.1 Th17细胞的功能Th17与传统的Th1和Th2细胞特性不同，Th17主要产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-9、IL- 22和TNF-α[13]，这些细胞因子可联合诱导组织炎症。其中IL-17A是其主要的致病性因子，IL-17可以诱导趋化因子，使中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞聚集，淋巴细胞在炎症部位聚集Th17细胞和树突状细胞，从而激活Th17细胞并产生炎症介质，引起慢性炎症。然而并非所有的Th17细胞都可以诱导自身免疫性疾病，由转化生长因子-β3(TGF-β3)诱导的Th17细胞才具有致病性，而TGF-β3的表达依赖于IL-23的存在，此外，致病性Th17细胞的形成还需要IL-6的参与[14]，因此在IL-23与IL-6协同作用下才能在Th17细胞中诱导致病表型以诱发自身免疫性疾病。

2.2 Th17与AITDHorie等人于2009年发现，在自身免疫性甲状腺炎的动物模型中，Th17细胞是诱导其发病的关键因素[15]，随后Keiko Yasuda等人证明了在人类和自身免疫性疾病的小鼠模型中，促炎性细胞因子和环境刺激共同控制着Th17的致病功能和慢性组织的炎症过程。研究发现甲状腺组织中IL-17水平在HT和GD患者中均呈现高表达状态[8]，同时HT患者甲状腺组织中IL-23和IL-1β表达水平较GD组升高，而IL-23和IL-1β表达增加能够促进致病性Th17分化[16]，这表明相比GD发病过程，致病性Th17细胞在HT发病过程中可能发挥更大的调节作用。另一项研究发现，青少年GD中Th17淋巴细胞绝对计数明显高于对照组，在甲巯咪唑治疗后其Th17细胞绝对计数有所下降，但并没有达到正常水平[17]。也有研究者观察到AITD患者外周血中检测到高水平的致病性Th17细胞和Th22细胞，且Th22细胞数量与TgAb水平呈正相关，同时也发现GD严重程度直接影响Th17细胞水平，两者呈正相关性。这些研究证实了AITD患者外周血或甲状腺组织中IL-17水平或Th17淋巴细胞分化增加，Th17细胞及其相关细胞因子很可能参与了AITD的发病过程。Gerenova J等人最新研究表明，甲状腺功能减退患者的IL-17水平低于甲状腺功能正常的HT患者，并在左旋甲状腺素钠(LT4)治疗期间有所升高[18]，同时还发现IL-23/IL-17轴参与HT的发病过程，并且在甲状腺组织损伤和纤维化的慢性炎症现象中起主导作用。同样KoncaDegertekin等人也得出了相似的结论。此外研究人员已证实了GD患者血清中IL-17高表达，其结果也支持IL-23/IL-17轴可能也参与了GD的发病过程这一结论。

综上所述，IL-23可以诱发炎症组织中的Th17细胞的积累，并且对维持Th17细胞活性和促炎细胞因子IL-17分泌至关重要。IL-17可以刺激上皮细胞释放炎性介质，同时IL-17本身可以释放更多炎症因子，进而加重甲状腺组织炎症反应，从而导致AITD的发生，这可以表明，IL-17和Th17细胞可能参与AITD的发生，尤其与HT有特别密切的关系。因此有人提出药物阻断IL-23/IL-17轴为AITD未来治疗提供新的观点[18]。

3 展望

自身免疫性甲状腺炎近几年的发病率逐年增多且趋于年轻化，所以AITD的治疗变得至关重要，而无论是传统的激素替代治疗或手术切除治疗都会导致甲状腺一定程度的破坏，从而影响患者的生存质量，因此，如何能在不破坏甲状腺前提下达到更好的治疗效果需要人们进一步深入研究。IL-12家族和Th17细胞因子与包括AITD在内的多种自身免疫性疾病都有着重要的联系，并且在其他一些自身免疫性疾病的临床治疗中已经有了一定进展，例如有研究发现多发性硬化症(MS)的患者接受IL-27 的干扰素治疗后康复几率较之前有所增加，银屑病的患者选择性应用靶向IL-23/IL-17信号轴抑制剂进行系统性治疗，可以大幅度改善患者的治疗效果，同时在类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、慢性炎性肠道疾病等其他的自身免疫性疾病中以IL-23/IL-17轴为靶点治疗也在临床试验阶段取得了不错的成绩[19]。因此，我们有理由相信在未来通过应用针对IL-35和IL-27的药物或许会对AITD的治疗有一定的帮助，而以Th17细胞效应因子为靶点的治疗将会在AITD治疗上打开一个全新的治疗途径。