银屑病的治疗进展

杨小娟，孟祥慧

(牡丹江医学院1.第一临床医学院;2.附属红旗医院皮肤科，黑龙江 牡丹江 157011)

银屑病是一种慢性易复发的炎症性皮肤疾病。常见皮损表现鳞屑性红斑，皮损境界清晰，厚层鳞屑可高出皮肤表面，可伴有明显瘙痒。好发于青壮年，皮损多见于头皮、四肢关节伸侧，亦可泛发于全身皮肤。男性稍高于女性。发病年龄多在青壮年时期，病程较长，治疗后病情仍容易反复，具有在冬季加重，而在夏季明显缓解的特点，即冬重夏轻。银屑病的具体机制仍在研究中，可明确的是银屑病由多基因改变引起的遗传病，主要是T淋巴细胞免疫介导为主、多种免疫细胞共同作用下引起的。临床上将银屑病分为4型:寻常型、关节型、红皮病型和脓疱型。寻常型银屑病在临床上是在4种分型中最多见的类型，约占所有银屑病患者的九成以上，包括进行期、静止期、消退期三个阶段。关节病型银屑病患者，除了有典型皮损还伴发有关节病变，包括关节的肿胀、疼痛、活动受限或畸形等。如果一些患者全身出现明显潮红、肿胀，伴有大量干燥的脱屑，可诊断为红皮病型银屑病，严重的患者可出现发热以及低蛋白血症和电解质紊乱等症状。脓疱型银屑病有两种类型：泛发性及局限性，其中泛发性起病常常为急性，全身泛发密集分布的无菌性小脓疱，可由寻常型银屑病转化。临床上目前治疗银屑病的方法较多，包括各种局部药物治疗、系统治疗、光疗法及中医治疗等，目前新型的生物制剂以及光动力的不断研究也给银屑病患者带来许多的福音。

1 局部药物治疗

1.1 糖皮质激素糖皮质激素目前是银屑病局部治疗的主要药物,可抑制炎症、增生和免疫反应。外用弱效糖皮质激素适用于面部和皱褶易摩擦及躯干部位,也适用于皮损面积大和系统吸收危险增高的婴儿或儿童,而中效糖皮质激素一般用于成人的躯干部位，娇嫩褶皱部位头面部一般不用，以防形成激素依赖皮炎以及毛囊炎等。超强效或强效糖皮质激素用于中弱效糖皮质激素治疗效果不佳以及慢性肥厚斑块状的患者。局部外用糖皮质激素在一定程度能够很好控制银屑病患者的症状,但当患者皮损面积超过体表面积20%时,局部糖皮质激素治疗则不作为首选方案，且强效糖皮质激素一般连续用药不超过2周。常用的弱效激素：氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸甲泼尼龙；中效激素：糠酸莫米松；强效或超强效激素：二丙酸倍他米松、氟轻松醋酸酯、丙酸氯倍他索等。

1.2 钙磷酸酶抑制剂他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂,是一种大环内酯类抗生素，通过干扰T淋巴细胞的活性,抑制细胞因子如白细胞介素、干扰素等的表达,同时也能阻遏白三烯、组胺等物质的释放，起到抗炎作用。他克莫司软膏外用治疗银屑病疗效显著，同时其安全性及耐受性较好,其不受用药部位及面积的限制,可以用于面部、生殖器和间擦部等薄嫩部位。临床上可用作中效激素的代替治疗[1]。

1.3 外用维A酸类维A酸类药物是指与维生素A有类似化学结构和相似作用的所有天然及人工合成化合物。其机理可能使银屑病角化过度的表皮正常化，还可促进淋巴细胞和单核细胞分化,激活巨噬细胞和表皮郎罕氏细胞,调整病变部位的炎症反应和免疫反应，同时通过其特异性受体,抑制其抗原提呈功能,从而抑制病变部位免疫反应,抑制了炎症因子的释放。他扎罗汀作为新型受体选择性维A酸,主要应用于慢性斑块型银屑病的治疗[2]。该药主要特点是透皮吸收少、安全性高。临床上常与皮质类固醇激素联用,不仅起效快,疗效好,缓解期延长,复发率低。

1.4 维生素D3类似物维生素D3类似物通过与角质形成细胞上的维生素D受体结合,调节靶基因转录,干扰角质形成细胞的增殖分化。卡泊三醇是目前最常用的治疗银屑病的一线维生素D衍生物外用药物。研究表明卡泊三醇可以与维生素D受体结合,调节T细胞中细胞增殖分化相关基因的转录，抑制Th1/Th17炎症,减少表皮细胞因子中白介素的表达,进而抑制角质形成细胞过度增生并诱导其分化,同时卡泊三醇还能够影响郎格罕细胞等抗原递呈细胞调节免疫反应,进而应用于银屑病的治疗。临床上卡泊三醇有不同制剂如：软膏、乳膏和溶液,在药效方面与Ⅱ类和Ⅲ类皮质类固醇激素类似[3]。

1.5 复方制剂目前许多的外用制剂都是复合制剂，使用时能够产生协同作用，较但用其中任何一种药物的效果明显，且患者都复方制剂的耐受性、安全性更高。卡泊三醇倍他米松软膏，作为一种维生素D3衍生物和糖皮质激素复合制剂，卡泊三醇能够抑制角质形成细胞的增殖、生长信号的传导以及调节T细胞信号的释放。倍他米松能够起到抗炎、抑制免疫及增殖的作用。复方丙酸倍他索软膏，是糖皮质激素与维A酸类组成的复方制剂。可以起到抗炎、抗皮肤角化异常等作用，而应用于寻常型银屑病的治疗

1.6 其他焦油类制剂应用于治疗银屑病已经很多年。煤焦油治疗银屑病确切机制不明，可能是抑制DNA合成，血管合成，抗炎，抗瘙痒，角质剥脱，促进正常皮肤形成。国内[4-6]等多位研究者已经证实煤焦油应用于寻常型银屑病有效，国外[7-8]同样临床试验证实治疗银屑病有显著改善。蒽林蒽林也称二羟蒽酚，也是可以用于银屑病的治疗。蒽林治疗银屑病的主要机制是抑制角质形成细胞增殖分化，减少DNA的合成，同时能够降低转化生长因子的表达，从而发挥抗炎、抗增殖的作用，主要用于斑块型银屑病患者。作为一种常见的外用药物其不良反应较小，但对皮肤也是有一些刺激，皱褶部位较重，同时容易污染衣物。尿素能够分解角质蛋白和使得角质层溶解变性同时能够促进角质层水合作用,可以使皮肤柔软滋润,防止干裂。尿素软膏也能够抑制角质形成细胞的分化和增值，能够减轻皮肤脱屑问题以及具有止痒作用。一些外用制剂加入尿素后使得皮肤对药物的吸收加强也能够减轻患者皮肤瘙痒问题，目前较适用于斑块型患者掌跖部的银屑病患者。

2 系统治疗

2.1 免疫抑制剂(1)甲氨蝶呤：甲氨喋呤是一种抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制剂的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成[9]。其对银屑病的治疗主要依赖于其抑制增殖的淋巴样细胞，特别是激活T淋巴细胞，抑制细胞的增殖作用，减少炎症。其对各型银屑病均有较好的疗效，但目前常用于中重度、顽固性银屑病。甲氨喋呤可以导致一些消化道症状、肝功能异常及造血系统障碍等不良反应，因此治疗期间须定期检测血常规、肝肾功能。(2)环孢素类：环孢素A是一种新型免疫抑制剂，通过高选择性抑制T淋巴细胞功能及减少一系列促炎症细胞因子的产生，而发挥发挥免疫抑制作用。对各型银屑病均有效,且起效快,特别是大剂量时,对既往治疗效果不佳或者已经产生耐药以及突然爆发的重度银屑病患者都有疗效。通过临床观察后达到治疗效果逐步调整使用剂量。常见的不良反应有肾毒性和高血压等，不建议长期使用。

2.2 维A酸类维A酸类药物中的阿维A常作为银屑病的系统用药，主要用于脓疱型、红皮病型银屑病的患者,而寻常型、关节型银屑病的疗效欠佳,常需要联合用药。当中、重度寻常性银屑病采取局部治疗或光疗疗效不佳时可选择使用阿维A。单用此药治疗寻常型银屑病时,推荐采取剂量递增的方式。阿维A起效较慢,一般2～4周起效,用药2～3月可见明显疗效,用药3～6月后达到疗效高峰[10]。临床上,单用阿维A疗效常不满意,故需采用联合疗法。

2.3 其他复方甘草酸苷类药物：复方甘草酸苷是一种由甘草中提取出的活性物质,可以明显抑制释放组胺的释放,通过稳定细胞膜,抑制花生四烯酸的游离,使炎性介质生成减少,同时抑制磷酯酶A2的活性和前列腺素E2的生成,起抗炎及抗过敏作用。因此,复方甘草酸苷可能通过控制炎症因子和免疫性因子而发挥治疗银屑病的作用[11]。近年来临床上常采用复方甘草酸苷治疗银屑病、湿疹皮炎等皮肤疾病,取得了较好的疗效，且常用于临床用于代替激素的脱敏抗炎药物[12]。(2)抗菌药物：银屑病发病与感染有着密切的关联,尤其上呼吸道链球菌的感染在一定程度上能够诱发和加重银屑病这一现状是值得肯定的[13]。临床上,抗菌治疗可以改善银屑病病情,但是关于抗生素治疗银屑病的确切证据仍不够充足,需要更多的研究来证实其有效性，其机制一方面是抗细菌作用,另一方面或许是发挥抗炎及免疫抑制而改善病情。同时也有相关研究证实一些皮肤及胃肠道的微生物菌群失衡与银屑病有一定的关系。(3)沙利度胺：沙利度胺是一种强效免疫调节剂。相关文献报道,该药可显著降低麻风结节性红斑患者血清TNF-α及IL-2等炎性因子的水平。常常用于治疗寻常型银屑病患者,取且得了良好的效果。目前研究人员认为,该药可通过调节寻常型银屑病患者的免疫功能,抑制其机体中的某些免疫因子,从而达到治疗银屑病的目的[14]。(4)卡介接菌多糖：卡介菌多糖核酸是由多种免疫原性物质组成(如卡介菌多糖、卡介菌核酸)，其可通过改变CD4+/CD8+、Th1/Th2的比值失衡状态，从而调节机体的免疫功能、神经功能及改善神经营养状态。刘晓波等[15]采用复方甘草酸苷联合卡介菌多糖核酸治疗银屑病患者，研究显示明显起到调节机体内的细胞免疫和体液免疫的功能，在临床的治疗效果达93.0%。同时研究结果表明，卡介菌多糖核样通过联合治疗方可达到更加明显的临床疗效。

3 光疗法

3.1 紫外线照射临床上常用的光疗法有UVA，UVB，PUVA，BB-UVB，NB-UVB，308准分子激光等。现在广泛应用于临床的主要是NB-UVB，其波长为311～313 nm，是治疗中重度银屑病的一线选择，可以单独使用，也能和其他方法联合治疗。NB-UVB主要通过改变TH1/TH2细胞的平衡，诱导T淋巴细胞凋亡，同时影响角质细胞的增殖和分化的作用来治疗银屑病[5,16]。剂量的选择和皮肤类型有关，一般1周2～3次，15～20次是一个疗程，可长期维持治疗。脓疱型以及红皮病型银屑一般不使用光疗法容易加重患者病情。PUVA是在NB-UVB广泛应用于临床之前较为广泛，但因其副作用较大，现在临床逐上已经逐步被NB-UVB所替代。NB-UVB治疗没有效果或者皮损较厚的银屑病患者可尝试PUVA治疗，因UVA穿透力较UVB强。PUVA治疗过程中可以口服或者外用补骨脂，其可单独应用于各种类型的银屑病。BB-UVB为波长290～320 nm的中波紫外线，临床上主要用于治疗中、重度银屑病，或局部顽固性斑块。BB-UVB也可引起红斑、晒伤、色素沉着，长期照射同样也有致癌的风险，BB-UVB可以通过和药物联合应用增强疗效。308 nm准分子激光是一种比较新兴的方法，其主要是通过诱导T细胞凋亡、抑制角质形成细胞的过度角化，减少局部炎症因子的浸润等作用来治疗银屑病[17]。

3.2 光动力疗法光动力疗法近年来发展迅速，应用范围愈来愈广，也可以应用于治疗一些良性的增值性皮肤病，在银屑病的治疗上也取得了一定的成效。其主要作用机制可能是诱导作用部位的角质形成细胞以及内皮细胞的T细胞亚群的凋亡，引起参与银屑病的发生发展的相关炎性细胞因子水平的表达[18]。

在有关银屑病的模型小鼠中，PDT能够缓解角质形成细胞的异常增生现象,且明显减轻了皮损内炎症因子浸润和血管增生,同时还下调了白介素表达[19]。目前仍然对于光动力治疗银屑病尚未达成统一意见，但是随着现在光动力的研究不断深入，以及光敏剂的发现，如何将光动力应用于银屑病的治疗同时减少其不良反应仍然是临床研究的重中之重，并且减少其费用便于广大的银屑病患者受益。

4 中医治疗

4.1 中医内治银屑病在中医理论中成为“牛皮癣”，目前认为血液成分发生异常在现代中医学是银屑病的主要发病基础。因此主要围绕凉血、活血、补血等对银屑病患者进行治疗。白芍总苷是一种从中药白芍根中提取出的物质，具有养血、止痛的功效，其能够抑制炎症因子的释放、减少淋巴细胞的增殖和分化，从而具有抗炎、调节免疫的作用，主要用于寻常型银屑病和关节型银屑病的治疗。复方青黛丸或者复方青黛胶囊主要成分有马青黛、土茯苓、丹参、白鲜皮白芷等，主要有清热解毒、袪风止痒、消斑化淤等功效，参与阻断炎性因子的活性来增强机体的免疫力，可用于进行期的银屑病患者。消银颗粒主要成分有地黄、当归、苦参、金银花、防风等，具有清热凉血、祛风止痒、养血润燥的疗效，现代药理学认为其具有抗炎、免疫调节等作用而常用于点滴状银屑病患者的治疗。雷公藤是一种中药制剂的免疫抑制剂，其化学成分较复杂。研究表明，雷公藤及其活性成分具有免疫调节、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗生育等多种药理活性，能够减少肿瘤坏死因子的表达，对关节型银屑病患者的治疗主要取其免疫调节及抗炎作用[5]。

4.2 中医外治中药药浴作为一种比较特色的中医外治疗法，其便宜简单的优点广泛用于银屑病的临床治疗。其主要作用机制是一方面是通过中药中的有效成分透过皮肤、穴位等部位直接吸收，另一方面是通过其温热作用使皮肤附属器如汗腺、毛囊、皮脂腺等开放，促使炎性致病介质和代谢产物排出，增加药物穿透、吸收的通道，加速提高中药活性离子透皮功效，药物作用于皮肤，刺激周围神经，使血流量增大，促进血液淋巴循环，且又可通过皮肤角质层、毛囊、皮脂腺及汗腺等途径进入血液，加快药物的运转和利用，迅速缓解或消除临床症状。可以用于各种银屑病的患者，且疗效显著，安全可靠，无副作用。针灸在治疗银屑病患者的临床研究中也取得了较好的疗效,目前认为起主要机制是针刺可以调节细胞的新陈代谢,改善局部组织的微循环。针灸疗法如艾灸、刺络放血、耳穴割治、火针等,在整体上基本都是可以起到疏通经络、调和气血、清热泻火、活血化瘀等作用。银屑病本身是一种易反复的疾病,所以针灸治疗是具有可观的远期效果,同时许多的研究也表明在针灸治疗银屑病患者其复发时间是延长的,同时降低复发率。可以用于各种银屑病患者的治疗，且疗效可靠，但是以临床观察为主，其具体治疗机制有需要进一步研究。

5 生物制剂

5.1 局部应用生物制剂局部外用的肿瘤坏死因子α抑制剂中的肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)转化酶可用于轻度到中度的银屑病的局部治疗,而没有系统性肿瘤坏死因子α转化酶抑制剂的不良反应。

5.2 系统应用生物制剂(1)TNF-α抑制剂：TNF-α抑制剂是临床上使用较多的，主要包括依那西普单抗(etanercept)、赛妥珠单抗(certolizumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)等[20]。依那西普是重组人II型的细胞外p75TNF受体和人类IgG1的铰链和Fc域组成的融合蛋白，通过重组DNA技术生产，从而阻断TNF和其对应的受体结合，降低其活性，而减轻炎症因子的产生，达到治疗银屑病患者症状的目的，应用于中、重度银屑病患者的治疗。赛妥珠单抗是一种靶向抑制膜相关的人源化的可溶重组抗体，可以阻断与其相关受体的相互作用减轻炎症反应，于2009年被批准可用于斑块型和关节型银屑病患者的治疗。英夫利昔单抗是一种由人鼠嵌合的单克隆抗体，主要是通过其亲脂性，从而使得生物活性的降低，2006年被FDA批准用于治疗中、重度银屑病的治疗。阿达木单抗是一种全人源化的抗TNF-α抗体，阻断了TNF-α的生物活性，2008年予以批准可以治疗中、重度的银屑病患者。(2)白细胞介素23(IL-23)抑制剂：IL-12/IL-23抑制剂主要有优特克单抗和Briakinumab。Briakinumab因为安全问题被停用。优特克单抗能够与IL-12和IL-23特异性结合，阻断其与相应受体结合，使得炎症反应减轻，于2009年被批准治疗寻常型银屑病和关节型银屑病患者。白细胞介素17(IL-17)抑制剂：苏金单抗(secukinumab)是作为一种特异性抑制IL-17A的单克隆抗体,2015年被批准用于中、重度斑块型银屑病患者的治疗，尤其是斑块型银屑病患者。Ixekizumab是也能特异性抑制IL-17A，于2016年批准用于治疗慢性斑块型银屑病。Brodalumab是一种全新的完全免疫球蛋白单克隆抗体，特异性阻断IL-17受体，于2017年批准治疗中、重度银屑病患者。(3)T细胞抑制剂：阿法西普(alefacept)是一种人源性的融合蛋白。主要作用机制是阻断T细胞的活化，诱导T细胞的凋亡，减轻炎症反应，2003年被FDA批准予以中重度银屑病患者的治疗，已达到使患者病情长期缓解。B细胞抑制剂：利妥昔单抗是一种抗肿瘤药物和免疫抑制药物,其是一种针对CD20抗原的嵌合单克隆抗体。越来越多的研究和临床观察证实生物制剂的有效性和安全性,但大多仍缺乏更为长期对照的数据,因此仍需要更多长期安全性和有效性的数据。

6 联合治疗

银屑病根据病情轻重可以分为轻、中、重度，在治疗过程中轻症患者可能使用单一治疗能够达到控制病情的目的。但对于、重度银屑病患者时,需要可以起效快且能够长期维持疗效的药物,而单一方法可能往往不能达到治疗效果,所以一般现主张上述几种方法联合治疗同时结合个体差异采取针对性的个体化治疗。常有外用药物联合光疗及药浴，复方甘草酸苷联合光疗或药浴，口服药物联合外用药物或者光疗，药物中药联合药浴或光疗以及局部外用药联合生物制剂等。

7 小结

局部外用药物仍然作为银屑病最主要的治疗手段。一些免疫抑制剂、免疫调节剂等通过系统给药途径，调节参与银屑病的发生发展，从而迅速有效的达到控制病情、缓解症状的效果，主要用于中、重症银屑病患者的治疗，效果显著，但副作用亦较外用药物治疗更为严重，需慎用。药物治疗联合光疗法或中医治疗亦成为目前临床较常用的治疗手段，具有明显提高疗效、缩短病程、减少治疗周期等作用，避免了长期用药的副作用，已成为近年来治疗有银屑病的一种发展趋势。而随着对银屑病发病机制的研究的不断深入，生物治疗疗法不断发展，采取针对性治疗，从而达到较好的临床治疗效果，明显降低复发率，为银屑病患者的治疗开创了新的局面，让更多的银屑病患者受益。现代医疗技术的不断发展，以及光敏剂的研发、光动力疗法的不断深入了解，虽然目前临床上对于用于银屑病的治疗没有统一的共识，但是部分研究者已经开始将其应用于银屑病的治疗中，收到一定疗效。

由于银屑病病因复杂，各类药物的作用机制也各不相同，副作用亦分差别，因此治疗适用范围及方式也有不同。银屑病的治疗不是单单某一种药物就足够的，需要联合用药，以达到最佳的治疗效果，而减少副作用。患者需要根据自身病情需要选择适合自己的方案，以及银屑病研究的不断深入，未来临床上会有越来越多的有效的廉价的治疗方法，让广大的银屑病患者解除痛苦，提高生活质量。