阿替普酶致急性喉头水肿1例报告

梁瑶，刘潺潺

阿替普酶，即重组组织型纤溶酶原激活剂是目前治疗急性缺血性卒中最有效的药物，时间窗内静脉阿替普酶溶栓是唯一被证实可以减少缺血性卒中生存患者残疾率的治疗方法[1]。阿替普酶最常见的不良反应为出血，包括血管损伤处出血、注射部位出血和颅内出血等。严重过敏反应如喉头水肿是阿替普酶罕见(发生率<0.02%)但却具有潜在生命威胁的药品不良反应[2]，目前国内外尚未有阿替普酶引起急性喉头水肿的相关报告，现报告1例如下。

1 病例患者男, 53岁，体质量65.5 kg，因“突发眩晕、左侧肢体无力2 h”于2018年10月10日来我院急诊科就诊。患者于入院前2 h无明显诱因出现眩晕，为视物旋转感，自诉不敢睁眼，与体位改变无明显关系，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，为非喷射性。同时出现左侧肢体无力，左上肢体抬起费力，握力差，左下肢走路拖曳。既往否认高血压病、糖尿病、心脏病、脑血管病病史，否认药物、食物过敏史。体格检查：体温36.1 ℃，脉搏50次/min，呼吸26次/min，血压117/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血氧饱和度95%。双眼球向左右侧注视时可见水平眼震，口唇无发绀，咽部无充血，扁桃体无肿大，伸舌右偏，左侧肢体肌力Ⅳ+级，左侧Babinsiki征(+)，左指鼻试验欠稳准，NIHSS评分为3分。行头颅CT检查未见异常，血糖5.3 mmol/L，血常规正常，活化部分凝血活酶时间20 s，其他凝血功能指标正常。初步诊断：急性后循环脑梗死。符合静脉溶栓指征，故于来院后30 min按照0.9 mg/kg给予59 mg阿替普酶(勃林格殷格翰生产，批准文号S20160055，批号801763)静脉溶栓治疗。先给予5.9 mg阿替普酶静脉注射，余53.1 mg在1 h内静脉泵入。溶栓结束时间为16∶00。16∶30患者出现口唇紫绀、面色发青、呼吸微弱、呼之不应，立即送入抢救室行持续胸外按压，静推地塞米松和稀释后肾上腺素针。心电监护示窦性心率，心室率90～110次/min，血压112/98 mmHg，血氧饱和度75%，微弱腹式呼吸。停止按压后行气管插管，呼吸机20次/min辅助通气治疗，插管过程中见会厌周围及喉头明显水肿，补充诊断为急性喉头水肿。患者气管插管后血氧饱和度为升至80%，16∶43血氧饱和度恢复至94%，17∶00患者意识清醒。立即复查头颅CT，未见脑出血，后转入ICU进一步观察。10月12日，给予脱机拔管后，患者自主呼吸平顺，心率、呼吸、氧合稳定，故转入神经内科继续专科治疗。溶栓后患者左侧肢体肌力恢复至Ⅴ级，复查MRI提示右枕叶及颞叶内侧面梗死灶。临床诊断：急性基底动脉尖综合征。10月20日患者病情好转出院。

2 讨论国内关于阿替普酶引起严重过敏反应的文献报道不多。李明等[3]发表的阿替普酶溶栓后致舌血管源性水肿为国内首例该类不良反应报道。此外，杨晓玲等[4]报道了1例溶栓前口服卡托普利降压，溶栓结束后突发昏迷、全身湿冷、血压下降，给予地塞米松、多巴胺抗过敏、升压治疗后病情缓解的过敏性休克案例。宁俊凯等[5]报道了1例脑梗死患者静脉推注阿替普酶6 mg，约2 min后出现畏冷、寒战，并逐渐出现意识不清伴随高热，经积极抗过敏治疗后好转的案例。目前国内外均未见阿替普酶引起喉头水肿的报道。

阿替普酶引起的过敏反应常见类型为血管源性水肿，表现为皮肤、黏膜及黏膜下组织急性局限性水肿，累及部位包括口唇、舌头、咽喉或颜面部[6]。阿替普酶致喉头水肿的发生机制可能与补体系统激活引起过敏反应有关：体内的纤溶酶原转化为纤溶酶之后，纤溶酶可以通过直接裂解C1、C3 为C1a、C3a，激活补体级联反应，释放大量C4a、C5a 和激肽C2 等，导致肥大细胞脱颗粒，组胺释放，从而引起腺体分泌增加，毛细血管扩张[7]。测定血清中类胰蛋白酶的含量对诊断过敏性疾病有指导意义，该项检验有98%的特异性和73%的敏感性。Cheng等[8]发现某患者在使用阿替普酶溶栓1.5 h后，血清类胰蛋白酶水平相比基线值升高了2 μg/L，另有文献[9]称在阿替普酶溶栓后患者体内IgG和IgE抗体均有不同程度的升高，这些报道可证实阿替普酶诱发了机体的免疫应答。有研究[7]认为阿替普酶致过敏反应的发生风险有性别差异，男性患者是女性患者的3.3倍。Hill等[2]研究发现血管源性水肿的发生和梗死部位也有关系，岛叶皮质区梗死会影响自主神经功能调节，进而影响血管收缩，会加重阿替普酶诱发的血管源性水肿。在阿替普酶溶栓前使用血管紧张素转换酶抑制剂类(ACEI)药物降压，可增加过敏反应风险，发生率可上升至13.6%。可能原因为ACEI通过抑制血管紧张素转换酶间接作用于激肽酶Ⅱ抑制缓激肽的降解，从而提高激肽水平，对扩张毛细血管和提高血管通透性起到叠加作用。至于发生时间，Papamitsakis等[10]认为血管源性水肿更容易发生在溶栓后25～120 min这个时间段内。抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素通常对其治疗有效，严重患者须行气管插管或气管切开等紧急气道干预措施。

本例患者在使用阿替普酶溶栓后30 min出现呼吸骤停，经气管插管后诊断为喉头水肿，药品使用和喉头水肿发生之间具有合理的时间因果关系。喉头水肿属血管源性水肿，符合阿替普酶已知不良反应类型，且患者在此期间并未使用其他药物，头颅CT又可排除脑出血或病情进展因素所致。因此，按照我国药品不良反应监测中心发布的药品不良反应因果关系评价标准，本例患者阿替普酶应用与与喉头水肿发生的关联性评价为“很可能”[11]。

本案例提示虽然阿替普酶引起的过敏反应比较罕见，但如果没有及时发现和妥当处理，则有可能引起严重甚至致死性的药物不良事件，临床医师应提高对其不良反应的正确认识。在急性脑梗死患者使用阿替普酶溶栓前，需要使用降压药物的，应避免使用ACEI类药物并详细询问患者的用药史及过敏史。在溶栓2 h内应严密观察患者，如果一旦出现颜面、口舌部位水肿或呼吸抑制等症状，应及时停药并采取对症处理措施，如积极抗过敏或气管插管，以保障患者安全。