老年晚期铂类耐药复发性卵巢癌患者白蛋白结合型紫杉醇治疗方案的临床疗效

陈绍正 岳秀英

(天津市宝坻区人民医院妇科，天津 301800)

卵巢癌发病率近年有上升趋势，仅次于宫颈癌和子宫体癌，死亡率位居妇科癌症第一位〔1,2〕。每年新发患病人数美国为2.2万，死亡人数1.6万，而我国每年新发患病人数为19.2万，死亡人数高达11.4万。由于缺乏统一的临床症状，60%～75%的患者在就诊时已处于晚期，生存率低〔3〕。目前，采用手术、化疗、放疗等综合疗法治疗卵巢癌。临床上紫杉醇类药物已被广泛应用于卵巢癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤的治疗过程〔4～6〕。紫杉醇联合卡铂已成为初始治疗卵巢癌的一线治疗方案，抗肿瘤效果良好，但仍表现出较高的复发率，并未改善患者长期生存率〔7,8〕。顺铂、卡铂等铂类为代表化疗药物的毒副作用，患者常会出现一系列不良反应，严重影响患者的耐受性〔9〕。白蛋白结合型紫杉醇是一种新型紫杉醇，采用纳米技术将紫杉醇与人血白蛋白结合，大大提高了抗肿瘤活性，能够在较短的输注时间内提供更高剂量的紫杉醇，且不需要预先药物来预防过敏反应〔10〕。研究表明，白蛋白结合型紫杉醇联合其他用药治疗晚期乳腺癌的效果值得肯定〔11〕。目前没有任何一种单药方案被推荐用于复发性卵巢癌的化疗。卵巢癌一般发病隐匿、发现时多为中晚期、复发率较高，本研究对比分析单药方案白蛋白结合型紫杉醇和普通溶剂型紫杉醇对老年晚期铂类耐药复发性卵巢癌患者的临床疗效。

1 材料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2013年2月至2016年7月天津市宝坻区人民医院治疗的172例老年晚期铂类耐药复发性卵巢癌患者临床资料。根据化疗方案，分为对照组(n=84)和观察组(n=88)，对照组平均年龄(75.7±5.2)岁；病理类型：子宫内膜样癌16例，浆液性囊腺癌48例，黏液性囊腺癌20例；临床分期：Ⅲ期60例，Ⅳ期24例。观察组平均年龄(76.9±5.9)岁；病理类型：子宫内膜样癌18例，浆液性囊腺癌52例，黏液性囊腺癌18例；临床分期：Ⅲ期62例，Ⅳ期26例。纳入标准：①符合《妇产科学》中晚期卵巢癌的诊断标准〔12〕。②复发卵巢癌患者，均经病理学诊断证实并临床资料完整。③既往一线治疗方案为铂类药物联合化疗。④化疗期间病情稳定，6个月内复发。⑤患者年龄>70岁。⑥患者同意并签署知情同意书。排除标准：①既往有肿瘤病史和有其他部位转移的肠道肿瘤。②心脏功能异常者。③伴有严重或严重未能控制疾病者。④已知慢性肝脏疾病者。⑤依从性差者。⑥全身接受过其他研究性药物。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已通过医院伦理委员会的审核批准。

1.2方法 对照组给予单纯紫杉醇治疗，观察组给予单纯白蛋白结合型紫杉醇治疗。第1、8、15天将175 mg/m2紫杉醇与500 ml生理盐水相溶，每次单药紫杉醇静脉滴注>3 h，28 d为1个周期。第1、8、15天单药应用白蛋白结合型紫杉醇180 mg/m2，静脉滴入，28 d为1个周期。两组均给予6个化疗疗程。

1.3肿瘤标志物的测定 检测治疗前后两组血液肿瘤标志物CA125、CA199及CA724水平(Cobased601全自动电化学发光仪，罗氏公司，瑞士)。

1.4近期疗效评定标准 疗程结束后随访1个月，观察两组肿瘤大小和新病灶发生情况。参照RECIST 1.1标准进行疗效评价，完全缓解(CR)：治疗后，所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10 mm；部分缓解(PR)：治疗后，靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%；病情稳定(SD)：治疗后，靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到进展(PD)水平，研究时可以直径之和的最小值作为参考；PD：治疗后，以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm(出现一个或多个新病灶)。总有效率 =(完全缓解 + 部分缓解)/总例数× 100%。根据世界卫生组织(WHO)制定的常见毒副反应分级标准记录不良反应。采用生活质量量表(SF-36)对患者生活质量(QOL)进行评价，评分越高生活质量越好；采用卡氏KPS评分对患者功能状态进行评估，评分越高患者功能状态越好。

1.5远期疗效评价 疗程结束后，随访8～18个月，中位随访期12个月，分析患者生存情况。

1.6统计学方法 使用SPSS17.0 统计软件进行t检验、χ2或Mann-Whitney检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后CA125、CA199及CA724水平比较 治疗前两组CA125、CA199、CA724表达水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组均明显下降，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后血液肿瘤标志物水平比较

与治疗前比较：1)P<0.05；同表3

2.2两组近期疗效比较 观察组总有效率(86.4%，CR 58例，PR 18例，SD 9例，PD 3例)明显高于对照组(66.7%，CR 48例，PR 8例，SD 12例，PD 16例；Z=-2.064,P=0.041)。对照组CR、PR明显低于观察组(P<0.05)。

2.3两组不良反应发生情况对比 观察组血红蛋白减少、神经毒性、消化道反应发生率明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组不良反应发生率比较(n)

2.4两组治疗前后KPS、QOL评分比较 治疗前两组KPS评分及QOL评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组均明显提高，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组KPS、QOL评分比较分)

2.5两组生存情况分析 观察组1年总体生存率(80.68%)明显高于对照组(67.86%；χ2=6.02,P=0.02)。见图1。

图1 两组生存Kaplan-Meier曲线

3 讨 论

卵巢癌是女性生殖器三大恶性肿瘤之一，早期难以发现，预后差。临床上，以患者消瘦、胸闷气短、阴道不规则流血等为主要表现。尽管近年来各种治疗方法不断完善、诊断手段不断改进，卵巢癌发病率与病死率仍呈上升趋势〔13〕。化疗仍是目前治疗晚期卵巢癌的主要治疗方式。但通常化疗周期长、药物毒副作用较大，治疗过程中又常出现各种不良反应，严重影响患者，尤其是老年患者的生活水平和质量〔14〕。晚期卵巢癌患者5年生存率仅为25%～30%，晚期卵巢癌即使经系统性治疗达到CR,复发率仍高达80%～85%〔15〕。

作为一种天然的抗肿瘤植物类药物，紫杉醇能够保持微管蛋白稳定，促进微管蛋白聚合抑制解聚，特异作用于细胞分裂G2期、M期，有效阻止肿瘤细胞增殖分化〔16〕。卡铂是第二代柏类复合物，主要引起DNA链间及链内交联，破坏DNA分子，对生长各期的肿瘤细胞均有杀伤作用〔17〕。作为一种新型的药物制剂，白蛋白结合型紫杉醇与普通溶剂型紫杉醇不同，无须预处理，白蛋白部分能够与血管内皮细胞膜表面特异的白蛋白表面受体gp60结合，通过胞吞作用将紫杉醇转运至肿瘤组织中，在肿瘤细胞中发挥作用，药代动力学呈线性关系〔18〕。食品药品监督管理局(FDA)已批准白蛋白结合型紫杉醇用于多种实体瘤，如转移性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等的治疗中。然而国内关于蛋白结合型紫杉醇治疗铂类耐药复发卵巢癌的报道却较少。Teneriello等〔19〕纳入患铂敏感复发患者37例，单药客观缓解率达64%。熊云棋等〔20〕纳入铂敏感复发患者26例，客观缓解率达90%(9/10)，铂耐药复发患者66.7%(4/6)。周彩云〔21〕研究表明，普通溶剂型紫杉醇单独治疗29例老年卵巢癌患者的有效率为75.6%。本研究显示，白蛋白结合型紫杉醇有效率明显高于普通溶剂型紫杉醇。导致上述有效率不同的原因可能与样本量多少有密切关系。另外，很多研究表明，白蛋白结合型紫杉醇联合其他药物环磷酰胺、贝伐单抗等对治疗复发性卵巢癌患者也具有良好疗效〔22，23〕。本结果提示，白蛋白结合型紫杉醇单药治疗或许是铂类耐药卵巢癌患者的较好选择。另外，本研究表明单药治疗方案白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期铂类耐药卵巢癌患者不良反应可控性良好。CA125、CA199、CA724水平在卵巢癌诊断过程中具有重要临床价值〔24,25〕。白蛋白结合型紫杉醇能显著降低老年卵巢癌患者CA125、CA199、CA724水平，而监测CA125、CA199、CA724水平变化对卵巢癌患者预后评价有重要临床参考价值。另外，两组总体生存结果表明白蛋白结合型紫杉醇长期疗效优于紫杉醇，患者生存率高。白蛋白结合型紫杉醇在提高卵巢癌患者的KPS评分及QOL评分也明显优于单纯紫杉醇治疗。

总之，单药治疗方案白蛋白结合型紫杉醇对老年晚期铂类耐药复发性卵巢癌患者能明显提高患者长期生存率、改善患者功能状态及生活质量，安全性高，不良事件发生率低。