70岁及以上老年食管鳞癌患者二野术后的预后和治疗失败模式

沈文斌 高红梅 祝淑钗 曹彦坤 李曙光 许金蕊 赵彦 宋春洋

(1河北医科大学第四医院放疗科,河北 石家庄 050011；2石家庄第一医院影像科)

食管癌为我国较为常见的恶性肿瘤，已成为我国第6位常见的恶性肿瘤，且为第4位主要肿瘤死因，食管癌发病率在>45岁的人群中开始快速升高，80～84岁年龄组达到高峰，≥85岁年龄组有所下降〔1〕。随着我国人均寿命的延长及人口老龄化的加剧，老年性食管癌患者在临床上越来越常见，但由于老年患者多数合并心、肺、脑等多种疾病，且老年患者较年轻患者的身体功能及抵抗力均有不同程度的下降，导致其手术的承受力较差，手术后的各种并发症发病率较高，甚至可导致死亡，因此手术治疗并不是老年患者的首选治疗手段。但随着临床手术技能、辅助治疗手段和监控措施等的改善和提高，越来越多的老年性食管癌患者接受了手术治疗。目前，对于年龄≥70岁的老年食管癌患者手术患者的预后和治疗后失败模式的报道目前并不多见，本研究旨在分析年龄≥70岁的老年食管癌患者二野术后的预后和失败模式。

1 资料与方法

1.1入组标准 回顾分析2007年1月至2012年12 月在河北医科大学第四医院胸外科行胸腹二野食管癌切除；接受手术时年龄≥70岁；无影响肿瘤进展的相关疾病；术前检查患者无远处转移；术前未行新辅助放(化)疗；术后病理类型为鳞状细胞癌；随访资料完整者。排除标准：术前检查证实存在远处转移；术前已行新辅助性放(化)疗；患有影响肿瘤进展的疾病；年龄<70岁；随访资料不完整。共入组胸段食管癌患者167例，其中男120例、女47例；年龄70～82岁，中位年龄72岁；食管钡餐造影显示食管病变长度1.0～12.5 cm，中位数5.0 cm；手术为左侧入路者154例、右侧入路者 13例；术中清扫淋巴结1～30个，中位数9个；另外入组患者中既往个人有糖尿病史10例、冠心病史7例、肿瘤相关家族史7例、治疗前体重减轻≥5 kg 7例，由于病例数较少，此次未纳入统计比较。

1.2随访 随访截止日期2017年12月31日；随访方式主要为门诊复查和电话随访。复查项目包括临床病史询问、查体及食管钡餐造影、腹部超声、CT/磁共振(MR)等影像学检查。复发转移主要依据CT/MR和食管造影检查诊断，少数接受正电子发射计算机断层显像(PET)/CT检查，锁骨上区等表浅淋巴结行病理学检验。胸腔内-区域复发定义为颈部、纵隔和上腹部范围内出现的转移淋巴结、瘤床局部或(和)吻合口复发，其余部位出现的淋巴结或远处脏器血行转移病灶定义为远处转移。

1.3统计方法 采用SPSS19.0软件进行χ2检验，采用Kaplan-Meier法计算患者的总生存率(OS)和无疾病进展生存率(PFS)，单因素分析采用Logrank法，多因素分析采用Cox模型分析独立性预后因素。与胸腔内-区域复发和远处脏器转移相关的影响因素分析Logistic多因素回归分析。

2 结 果

2.1患者预后分析结果 全组患者1、3、5年OS和PFS分别为80.8%、54.4%、39.5%和73.1%、45.5%、34.7%，中位总生存期为44个月(95%CI：31.338～56.662)，中位无进展生存期为32个月(95%CI：23.284～40.716)。单因素分析结果显示吸烟史、术前CT显示纵隔小淋巴结、pT分期、pN分期和pTNM分期为影响患者OS的因素(P<0.05,P<0.001)；患者性别、肿瘤分化程度、pT分期、pN分期和pTNM分期为影响患者PFS的因素(P<0.05,P<0.001)，见表1。多因素分析结果显示吸烟史和pTNM分期为影响患者OS的独立性预后因素(P=0.039、0.000)；而pTNM分期为唯一影响患者PFS的独立性预后因素(P=0.000)，见表2。

表1 167例患者预后单因素分析(%)

续表1 167例患者预后单因素分析(%)

表2 167例患者预后多因素分析

2.2患者失败模式分析 167例患者至随访日期出现胸腔内-区域复发51例(30.5%)，复发时间为6.0～62.2个月，中位15.0个月；远处脏器转移29例(17.4%)，远处转移时间为3.0～59.3个月，中位22.1个月；其中14例患者为胸腔内-区域复发合并远处脏器转移。患者1、3、5年胸腔内-区域复发率和远处转移率分别为14.3%、30.9%、37.4%和5.2%、16.7%、24.1%。本组共66例患者出现治疗失败，其中单纯胸腔内-区域复发37例(56.1%)，单纯远外转移15例(22.7%)，胸腔内-区域复发合并远处转移14例(24.2%)。胸腔内-区域复发的51例患者中出现胸腔内纵隔淋巴结复发最多见：单纯纵隔淋巴结复发35例、合并锁上淋巴结复发1例、合并腹腔淋巴结复发2例、合并吻合口复发3例；另外复发部位为：单纯锁骨上区淋巴结复发1例、吻合口复发4例、腹腔淋巴结复发2例。远处脏器转移的29例中出现单纯转移最高的部位为肺脏9例；其次为肝脏7例；胸壁转移4例；骨转移3例；心包1例；肝脏合并肺脏转移2例；肺脏合并骨转移及脑转移各1例；其余1例为多发脏器转移。

2.3影响患者发生胸腔内-区域复发和远处脏器转移的Logistic多因素回归分析 pN分期为影响胸腔内-区域复发的独立危险因素(P=0.001)；CT显示小淋巴结和pTNM分期为影响远处脏器转移的独立危险因素(P=0.042、0.000)，见表3。进一步分析显示pN0期和pN1期患者1、3、5年胸腔内-区域复发率分别为8.5%、22.8%、28.8%和26.9%、49.5%、60.7%，差异有统计学意义(χ2=20.490，P=0.000)，见图1；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者1、3、5年远处脏器转移率分别为5.3%、5.3%、5.3%，1.3%、10.7%、16.2%和14.1%、36.8%、54.1%。差异有统计学意义(χ2=27.118，P=0.000)，见图2。

表3 影响患者发生胸腔内-区域复发和远处脏器转移的多因素Logistic回归分析结果

图1 pN分期对患者胸腔内-区域复发影响的曲线

图2 pTNM分期对患者远处转移影响的曲线

2.4术后并发症情况 167例患者术后30 d内出现并发症者为18例(10.8%)，其中11例为肺部感染，吻合口瘘3例，心肌梗死2例，气胸1例，另1例为切口感染。术后30 d内因术后并发症导致的死亡人数3例(1.8%)，导致患者死亡的并发症为心肌梗死合并心力衰竭1例，术后肺部感染2例。

3 讨 论

食管癌为我国多发恶性肿瘤之一，其发病亦与患者的年龄有关〔2〕，研究认为食管癌的中位年龄诊断为68岁，每年约有41%的新病例发生在年龄≥75岁的人群中〔3〕。目前，手术仍是食管癌患者的主要治疗方式，高龄也不是手术禁忌证〔4，5〕，尽管老年人口的流行率增加，现有的试验也证明了新辅助化(放)疗的明显优势，然而，这些食管癌的主要试验主要包括年轻患者。

高龄对食管切除术结果的影响目前存在争议，但年龄在既往的研究中被认为是影响食管癌手术患者预后的一项指标，可能是由于老年患者存在一些并发症，如心脑血管疾病、慢性肺病等，使得术后并发症风险及死亡率增加〔6〕。Lester等〔5〕评估了2007～2013年在美国接受三联治疗的571例食管癌患者，其中225例(35%)在诊断时≥65岁，结果显示老年患者的术后心肺毒性风险较高，90 d术后死亡率高于年轻患者(<65岁)，且心脏毒性与年龄呈线性相关，每增加一个十年，相对风险增加61%，虽然无病生存率相似，但在较老的队列中，OS显著缩短。国家癌症数据库分析比较了接受三联疗法治疗的年轻患者和年龄较大患者的结果，发现年龄增长和Charlson并发症评分与生存率降低相关〔7〕。另有一项大型回顾性队列研究〔8〕评估27 957例≥65岁的食管癌患者切除结果，证实了手术死亡率随着年龄的增长而显著增加，从65～69岁组的8.8%增加到70～79岁组的13.4%，>80岁组中有9.9%。本组研究结果显示术后并发症发生率为10.8%，死亡率为1.8%。虽然，老年食管癌患者有着较高的术后并发症，但此数据可能会随着食管微创手术(MIE)的开展渐渐减低，目前有许多临床研究证实了其有效性极低的并发症发生率〔9～11〕。Zhang等〔12〕回顾性分析了229例食管癌患者手术情况，其中66例接受MIE，163例接受开放性食管切除术，结果显示MIE和开放入路两组患者的术后90 d死亡率为0.0%vs 0.5%(P=0.20)、ICU住院天数为3 d vs 4 d(P=0.40)、并发症总发生率为37.9% vs 41.7%(P>0.05)、2年OS率为72.8% vs 69.4%(P=0.235)，证明了MIE在不影响治疗结果的情况下可减少了并发症的发生。Cummings等〔13〕同样认为内镜治疗是老年人早期食道癌的合理方法。

我国以食管鳞状细胞癌多见，研究认为鳞状细胞癌在非工业化国家更常见，重要的危险因素包括吸烟、饮酒和贲门失弛缓症等〔14，15〕。Freedman等〔14〕使用针对潜在混杂因素调整的Cox模型，前瞻性地调查了474 606名美国参与者中酒精和烟草与食管癌之间的关联，在1995/1996年和2000年之间，发生了97例食管鳞癌事件，205例食管腺癌，与非吸烟者相比，吸烟者患食管鳞癌的风险明显增加(HR=9.27，95%CI：4.04～21.29)，吸烟导致食管鳞癌的人群归因风险为77%(95%CI：0.55～0.89)。Xu等〔16〕对我国青岛2005年、2010年和2015年吸烟引起的癌症死亡率进行了相关报道，研究结果显示2005年，吸烟归因死亡率最常见的恶性肿瘤中食管癌占第三位，在2010年和2015年观察到类似的模式，由于吸烟引起的食道癌死亡比例从2005年的32.08%增加到2010年的30.67%和2015年的35.14%。本研究显示吸烟为影响患者OS的独立性指标。

目前仅针对老年性食管癌术后失败模式的文章并不多见，本研究中老年食管癌术后患者的主要治疗失败模式与多数食管癌术后患者复发模式相同〔17～19〕，亦为胸腔内区域失败或(和)远处脏器转移，其中胸腔内-区域复发51例(30.5%)，中位复发时间为15.0个月；远处脏器转移29例(17.4%)，中位远处转移时间为22.1个月，这与既往研究的结果显示的失败率及失败时间亦相似〔20～24〕。既往研究〔19，24，25〕认为T分期与食管癌术后患者的局部区域复发密切相关，本研究的单因素分析显示患者T分期同样影响患者的胸腔内-区域复发，但并不为独立性预后影响因素，考虑与本组患者中T4分期患者仅15例有关，病例数较少可能会在一定程度上影响统计结果。陈钢等〔26〕回顾性分析196例接受Ivor-Lewis手术及胸腹二野淋巴结清扫治疗的胸中段食管鳞癌患者的临床资料，并Logistic回归分析判定术后3年内肿瘤复发的危险因素，结果显示T3期和N1状态是术后肿瘤复发的危险因素。朱自江等〔27〕对533例食管癌术后患者进行分析，结果显示淋巴结转移是影响食管癌患者复发、转移和生存时间的关键因素之一。彭凯明等〔28〕则认为即使是T1期食管癌术后，淋巴结转移也是治疗失败的独立性预后指标之一。食管癌分期决定了食管癌患者的预后，这已经得到了临床医师的认可，我们的研究显示TNM分期为预测患者出现远处脏器转移的独立性危险因素，研究显示食管癌术后患者分期越晚则预后越差，刘尚国等〔29〕对102例食管癌术后患者的早期复发转移因素进行了分析，结果显示淋巴结转移为主要的术后早期复发方式，TNM分期为术后早期复发转移的独立影响因素。宋振焱等〔30〕评估256例Ⅱ～Ⅲ期食管鳞癌根治性切除术后的失败模式及术后放化疗的有效性，结果显示肿瘤分化程度、临床分期、阳性淋巴结与术后复发转移相关。

综上，年龄并非食管癌患者手术治疗禁忌证，吸烟史和pTNM分期为影响患者预后的独立性因素；胸腔内-区域复发或和远处转移仍为老年食管癌术后的主要失败模式，而pN和pTNM分期分别为影响患者出现胸腔内-区域复发和远处转移的独立性危险因素；临床上需要进一步探讨老年食管癌术后患者的有效治疗手段。