eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)中老年2型糖尿病患者血清鸢尾素水平及其与尿酸、尿微量白蛋白/肌酐的关系

陈娇月 刘敏 山秀杰 刘晓燕 高宇 金凤表 韩桂艳

(承德医学院附属医院 1内分泌科，河北 承德 067000；2检验科)

2型糖尿病(T2DM)是全球快速增长的一个健康问题，糖尿病肾病(DN)是T2DM常见的微血管并发症，是导致慢性肾衰竭的重要原因。临床和流行病学研究证实尿酸(UA)参与多种代谢紊乱，并在胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、高血压及代谢综合征的发生及发展中起到至关重要的作用〔1,2〕。鸢尾素(Irisin)是一种新发现的肌因子，其生理作用主要是促进白色脂肪的“棕色化效应”，参与并维持体内糖脂代谢的平衡〔3〕，在糖调节受损和新发T2DM 患者中发现Irisin浓度与脂质和UA代谢显著相关〔4〕。在肾功能不全的T2DM患者循环中Irisin水平下降，且与估算肾小球滤过率(eGFR)正相关〔5〕。本研究探讨eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者血清Irisin、UA水平及其与早期肾病发生的关系。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2016年11月至2017年11月于承德医学院附属医院内分泌科诊治的122例eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者，平均年龄62.9岁,按照尿微量白蛋白/肌酐(ACR)分为：正常蛋白尿组 40 例(ACR<30 μg/mg,DM组)，男23例、女17例；微量蛋白尿组44例(ACR 30～299 μg/mg，EDN组)，男23例、女21例；临床蛋白尿组38例(ACR>299 μg/mg，CDN组)，男20例、女18例。另选同期体检正常的健康人40例作为对照组(NC组)，男女各20例。所有受检者无糖尿病急性代谢并发症，无急性心脑血管疾病、感染、手术等应激状态，无肝肾功能不全、心力衰竭、肿瘤、原发性肾脏病及其他继发性肾脏疾病(如狼疮相关性肾炎、乙肝相关性肾炎、紫癜相关性肾炎等)，且近3个月未服用肾毒性、激素类、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、调脂及降UA类药物。所有入选对象已签署知情同意书。

1.2观察指标与方法

1.2.1一般资料 测定所有受检者的身高、体重、腰围、血压，计算体重指数(BMI)。

1.2.2生化指标 受检者均禁食水>8 h，于次日清晨抽取肘静脉血5 ml，日立全自动生化仪酶法检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、空腹血糖(FPG)，采用离子交换高能液体色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)(日立TOSOH 公司的 HLC-723G7 全自动糖化血红蛋白仪)，采用电化学发光法测定空腹C肽(F-CP)、用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清Irisin浓度(ELISA试剂盒购自武汉优尔生贸易有限公司，批内变异系数及批间变异系数均小于10%)，并留取晨起第一次尿液采用免疫比浊法测定ACR(使用贝克曼 AU5800 全自动生化分析仪)。采用HOMA改良公式计算胰岛素抵抗指数，根据CKD-EPI公式计算eGFR。

1.3统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行χ2检验、单因素方差分析，两两比较采用SNK检验。采用Spearman相关分析及多元线性回归分析影响血清Irisin的相关因素。

2 结 果

2.1各组一般资料比较 各组性别构成比较差异无统计学意义(χ2=0.481，P>0.05)，4组年龄、身高、体重、BMI、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、FPG、TC、LDL-C、HDL-C、BUN、Scr、HbA1c、F-CP、eGFR组间两两比较，差异未见统计学意义(P>0.05)。各组间Irisin水平随ACR升高依次降低(F=50.627，P<0.01)；腰围随ACR升高依次升高(F=36.788，P<0.05)；UA水平随ACR升高依次升高(F=14.156，P<0.05)；HOMA-C肽水平随ACR升高依次升高(F=38.846，P<0.01)。见表1。

表1 各组一般资料比较

续表1 各组一般资料比较

2.2相关性分析 Irisin与各指标的相关性分析显示，eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者Irisin水平与腰围、FPG、HbA1c、TG、HOMA-C肽、ACR、UA均呈负相关(P<0.01或P<0.05)，与其他指标无明显相关性，见表2。

表2 Irisin与各指标的相关性

2.3Irisin影响因素的多元线性回归分析 UA、ACR为影响Irisin的独立相关因素(β=-0.599，P<0.01；β=-0.379，P<0.05)，见表3。

表3 Irisin影响因素的多元线性回归分析(R2:0.782,F:23.887)

3 讨 论

DN是T2DM常见的微血管并发症，其特征是早期仅尿中白蛋白排泄轻度增加，出现微量白蛋白尿，因肾脏代偿功能强大，无明显症状，随着病情逐步进展至大量蛋白尿和Scr水平升高，出现临床症状，但肾损害已不可逆，最终发生肾衰竭，需透析或肾移植治疗，增加治疗花费及死亡率。因此在早期干预极为重要。

骨骼肌作为调节糖脂代谢稳态的重要内分泌器官，通过分泌、释放一些细胞因子及肽类物质，在机体发挥内分泌、旁分泌和自分泌作用〔6〕。Irisin可由骨骼肌释放,尤其在运动之后，是连接肌肉及脂肪的重要信使，它在运动诱导下由肌肉组织表达分泌，主要作用于外周脂肪等组织，具有改善糖脂代谢的功能〔3〕。研究证实,在T2DM患者中,循环的Irisin浓度明显降低〔7〕，伴有肥胖及胰岛素抵抗者，骨骼肌 FNDC5 基因水平亦明显降低〔8〕。本研究显示Irisin的水平与FPG、HbA1c、HOMA-C肽负相关，这与Hu等〔9〕研究结果一致。无糖尿病的慢性肾脏病患者血浆Irisin水平显著降低,其降低程度与BUN和Scr水平呈显著负相关〔10〕。血清Irisin水平随eGFR下降而降低，提示Irisin不通过肾脏清除，其参与慢性肾脏病发生与发展的具体机制不详〔11〕。本研究结果显示在eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)的DN患者Irisin水平与BUN和Scr水平无关，而与ACR负相关,随尿蛋白增加，血清Irisin下降明显。Liu等〔5〕的研究显示在eGFR下降的DN患者中Irisin的水平与BMI正相关，本研究显示在eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)的DN患者Irisin水平与BMI无关，而与腰围、TG负相关，提示糖尿病患者长期的糖代谢紊乱、胰岛素抵抗引起脂肪/肌肉比例增加及脂代谢异常可能通过降低Irisin水平参与早期DN的发生。

UA由嘌呤代谢产生，主要由肝脏、脂肪组织和肌肉组织生成，其水平受生成量和肾脏与肠道的再吸收影响。临床和流行病学研究均已证实UA在胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、高血压及代谢综合征的发生与发展中起到至关重要的作用〔2,12〕。动物实验研究发现即使没有形成UA盐结晶，单纯UA水平升高也能导致肾损害〔13〕。与 C57 小鼠相比，ob/ob 小鼠的骨骼肌拥有更高的黄嘌呤氧化还原酶活性，而大鼠高脂饮食也可以诱导骨骼肌黄嘌呤氧化还原酶活性的增加〔14,15〕，提示UA与肌肉因子之间存在联系。人暴露于高海拔环境所引起的氧化应激会增加血清尿酸盐水平〔16〕，本研究显示随UA增加，血清Irisin下降，与相关糖尿病的队列研究结果，正常范围内较高的UA水平也导致DN的风险增加一致〔17，18〕。

本研究结果显示血清Irisin可能通过血UA升高增加尿微量白蛋白参与早期DN的发生。UA可以激活 NADPH 氧化酶，刺激活性氧簇(ROS)产生增加，降低一氧化氮(NO)的生物利用度〔15〕。而氧化应激,可以激活血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化前的TGFβ1-Smad2/3信号传递〔19〕，也能诱导自噬发生。Irisin通过激活磷酸腺苷活化蛋白激酶/UM-51样激酶(ANPK-ULK)1信号通路，诱导保护性自噬和自噬通量〔20〕，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的成纤维反应。因此，积极降低血UA、提高Irisin水平，可能通过抗氧化、抗纤维化及诱导保护性自噬等作用，延缓DN的发生、发展，其临床作用还有待大规模的研究进一步证实。