银杏二萜内酯葡胺联合rt-PA静脉溶栓治疗老年急性缺血性脑卒中的成本-效用

孔祥茹 王伟忠 张莉

(丹东市中心医院神经内科，辽宁 丹东 118000)

急性缺血性脑卒中(CIS)是全球范围内致残及致死重要病因。我国每年新发脑卒中240万例，形势较为严峻，因此研究CIS有效治疗方法至关重要。重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓是利用rt-PA激活纤溶酶原成为纤溶酶溶解血栓一种策略，能促进脑部血流灌注恢复，目前已成为治疗符合指征CIS患者常用方法；银杏二萜内酯葡胺注射液(DGMI)含有银杏内酯A、B及K，是近年来研发一种新型中药制剂，具有活血化瘀功效〔1〕。目前尚缺乏DGMI联合rt-PA静脉溶栓治疗老年CIS可靠循证支持。本研究旨在分析DGMI联合rt-PA静脉溶栓治疗老年CIS患者的成本-效用。

1 资料和方法

1.1一般资料 2016年5月至2018年9月丹东市中心医院收治的108例老年CIS患者，随机分为两组各54例。纳入标准：脑CT检查提示无颅内出血；西医符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》〔2〕CIS诊断标准：①伴有一侧肢体麻木、口角歪斜、视力模糊等症状；②磁共振成像(MRI)、经颅多普勒(TCD)等影像学检查可见血管狭窄、闭塞、梗死灶；③以上检查不能明确时，可酌情实施数字减影血管造影观察血管情况；中医符合《中医病证诊断疗效标准》〔3〕中风痰阻络证诊断标准：症见突然偏身麻木、头晕目眩、肌肤不仁、舌强言蹇或不语、口舌歪斜、半身不遂、舌苔白腻、舌质黯淡、脉弦滑；发病时间<6 h；无早期大面积脑梗死影像学改变；家属自愿签署知情同意书；血压<180/100 mmHg；首次发病。排除标准：入组前3个月存在头颅外伤史者；既往存在蛛网膜下腔出血者；入组前3 w存在泌尿系统或胃肠系统出血者；严重心、肝、肾功能不全者；入组前2 w接受过大型外科手术者；血小板计数<100×109/L者；入组前1 w存在不易压迫止血部位动脉穿刺；既往存在认知功能障碍、肢体功能残疾者；精神异常者；48 h内接受过肝素治疗或口服过抗凝药物者；合并急性胰腺炎者；合并细菌性心内膜炎者。两组性别、体重指数、年龄、家族脑卒中病史、发病至就诊时间、收缩压、舒张压、饮酒史、吸烟史、病变位置、既往用药史、疾病严重程度、合并疾病等资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准。

表1 两组临床资料对比〔n(%),n=54〕

1)根据美国国立卫生研究院脑卒中量表评分评估，轻度为1～4分；中度为5～15分；重度为>15分

1.2方法

1.2.1溶栓前处理 入院后进行综合评估，建立静脉通道，常规吸氧，检测血压、心率、血糖等，合并基础疾病者给予基础疾病对症治疗，并予以胞二磷胆碱(吉林百年汉克制药有限公司，国药准字H22026208)0.75 g静滴、乙酰谷氨酰胺(山东齐都药业有限公司，国药准字H20174130)1.0 g静滴、依达拉奉注射液(昆明积大制药股份有限公司，国药准字H20080495)30 mg静滴。

1.2.2对照组 rt-PA(德国勃林格殷格翰公司，批准文号S20110052)静脉溶栓治疗，给药前应用附带稀释剂配置成1 mg/ml浓度，给药剂量为0.9 mg/kg，最大剂量≤90 mg，前5 min按总剂量10%静脉推入，剩余药物用输注泵或点滴器在1 h内滴注。治疗期间将患者收入脑卒中单元或重症监护病房，前2 h每15 min观察记录1次血压、瞳孔、意识，2～24 h每1 h观察记录1次血压、瞳孔、意识，若患者血压>180/100 mmHg，给予降压药物，并增加监测次数，若患者出现呕吐、头痛、严重高血压，立即停止溶栓药物，行脑CT检查，明确病情变化。

1.2.3观察组 给予DGMI(江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20120024)联合rt-PA静脉溶栓，rt-PA静脉溶栓方法与给药剂量同对照组，DGMI于溶栓后24 h应用，25 mg与250 ml 0.9%氯化钠注射液混合后静滴，1次/d。

1.2.4溶栓后处理 两组静脉溶栓后24 h复查头颅CT，无出血者予以波立维(赛诺菲圣德拉堡集团公司，批准文号J20080090，75 mg/次)或拜阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，批准文号J20080078，100 mg/次)口服。两组疗效观察周期均为2 w。

1.3标本检测 采集空腹静脉血，以酶联免疫法测定血浆血小板α颗粒膜糖蛋白(CD62p)、血小板分子标志物(PAC)-1、血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、血清白细胞介素(IL)-1β、血清IL-6、血清血管内皮生长因子(VEGF)、血浆内皮素(ET)-1水平，以羟胺法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，以硫代巴比妥酸法测定血清丙二醛(MDA)水平，以硝酸还原法测定血浆一氧化氮(NO)水平，以光学法测定花生四烯酸诱导的血小板聚集率(PAG)。

1.4疗效判定 根据美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分划分疗效为显效：NIHSS改善>70%；有效：NIHSS改善20%～70%；较差：NIHSS改善<20%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5观察指标 (1)比较两组治疗2 w后总有效率。(2)比较两组治疗前、治疗2 w后血小板聚集功能：PAG、CD62p、PAC-1。(3)比较两组治疗前、治疗2 w后炎症与氧化应激反应：hs-CRP、IL-1β、IL-6、SOD、MDA。(4)比较两组治疗前、治疗2 w后血管内皮功能：ET-1、NO、VEGF。(5)比较两组成本-效用。评价药物经济学成本包含直接成本、间接成本、隐性成本，其中隐性成本一般包含于健康结果测量中，不单独计算，间接成本主要是因疾病而影响工资费用，而本研究入组患者年龄均≥60岁，故仅计算直接成本，信息收集采用面对面询问方式，由患者或陪同家属根据实际发生费用进行回答，并以总有效率为健康产出指标，分析两组成本-效用。(6)比较两组不良反应发生率。

1.6统计学方法 采用SPSS22.0软件行t、χ2检验和秩和检验。

2 结 果

2.1疗效 观察组治疗2 w后总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗2 w后疗效比较〔n(%),n=54〕

2.2血小板聚集功能 两组治疗2 w后PAG、CD62p、PAC-1均明显低于治疗前，且观察组降低幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血小板聚集功能比较

与治疗前比较：1)P<0.05，下表同

2.3炎症与氧化应激反应 两组治疗2 w后SOD均明显高于治疗前，hs-CRP、IL-1β、IL-6、MDA均明显低于治疗前，且观察组改善幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组炎症与氧化应激反应比较

2.4血管内皮功能 两组治疗2 w后NO、VEGF明显高于治疗前，ET-1明显低于治疗前，且观察组改善幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组血管内皮功能比较

2.5成本-效用 以对照组(低成本)为参照，观察组增量成本-效用为588.66。见表6。

表6 两组成本-效用比较

C为成本(入组患者住院费用之和除以54)，U为效用

2.6不良反应 两组均未见明显不良反应。

3 讨 论

CIS局部脑缺血区分为中心区与周边区，其中周边区脑血流介于功能损害与形态损害缺血阈值之间，为缺血半暗带，若能早期恢复血流灌注，可减少脑梗死面积，促使神经功能恢复。rt-PA静脉溶栓适用于发病6 h以内CIS患者，可清除血栓，促进栓塞脑动脉血管重新通畅，挽救缺血半暗带，对改善预后具有积极意义，但大量临床实践及既往研究发现，即使在时间窗内接受rt-PA静脉溶栓治疗，仍存在一定比例患者脑部未恢复血流灌注，因此考虑联合治疗〔4，5〕。而抗凝是CIS重要治疗原则，联合应用抗凝药物则存在增加出血事件的风险，故如何选取合适药物成为临床难点。

中医学中CIS属于“中风”、“偏瘫”等。《四大证全书》载有，“痰迷心窍，舌强不语，当涤痰为先”；《医宗粹言》载有，“先因伤血，血逆则气滞，气滞则生痰，痰与血相聚，名曰瘀血加痰”；《医方考》载有，“中风，手足不用……经络中有湿痰死血也”。痰本于津，瘀本于血，痰瘀可互为因果，互结为病，一可上蒙清窍元神失司，二可阻于胸膈，滞于经络隧窍，导致气血运行不畅，故治疗应以活血化瘀为原则。DGMI提取自银杏叶，可活血化瘀通络，适用于CIS治疗，是一种较为新颖中药制剂。仲崇金等〔6〕研究建立大鼠缺血性脑卒中急性期模型，以免疫组化技术观察大鼠脑梗死体积及脑水肿情况，发现经DGMI处理大鼠脑梗死体积减小，脑水肿程度减轻。罗燕平等〔7〕、徐君等〔8〕动物学实验表明，DGMI可减少自由基，修复血脑屏障，减少神经细胞凋亡。李朱勤等〔9〕研究指出，单一rt-PA静脉溶栓总有效率为69.05%。本研究结果提示DGMI联合rt-PA静脉溶栓治疗老年CIS疗效显著。

目前已证实CIS发生与血小板活化息息相关〔10，11〕。PAG可反映血液黏稠度与血小板聚集功能；CD62p存在于血小板表面、血管内皮细胞膜上，是一种跨膜蛋白质，在静息血细胞表面呈低表达状态，系细胞黏附分子，当受到相关因素刺激时如凝血酶、氧自由基等，可介导血小板黏附，在数分钟甚至数秒内被大量释放，促进血小板激活因子激活；PAC-1含有多种黏附蛋白特异性结合位点，是活化血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的抗原决定簇，血小板活化后其通过结合黏附蛋白，促进血小板聚集，是引起血栓最后的共同途径〔12，13〕。本研究结果提示DGMI联合rt-PA静脉溶栓能增强对血小板抑制作用，有利于改善患者病情。现代药理研究表明，DGMI抑制血小板聚集机制为特异性置换血小板活化因子受体，这是其增加rt-PA静脉溶栓效果重要原因〔14〕。此外根据以往研究，CIS发生后，机体可应激性产生炎症反应及氧化应激反应，并加重患者神经功能损伤〔15〕。SOD能清除机体代谢过程产生有害物质，对抗氧自由基对细胞损伤，并具有修复受损细胞作用〔16〕；hs-CRP是较为敏感炎症因子，可反映机体炎症反应程度；IL-1β是一种具有多效性肽类活性因子，可启动IL-1受体介导信号转导通路，如核因子(NF)-κB、磷酸化P38丝裂原活化蛋白酶等，加速神经元凋亡〔17〕；IL-6为活化T细胞和成纤维细胞产生淋巴因子，根据秦世杰等〔18〕研究，IL-6与脑卒中患者预后具有一定相关性；MDA是常用脂质过氧化指标，可影响线粒体呼吸链复合物及线粒体内关键酶活性，加剧细胞膜损伤〔19〕。本研究结果提示DGMI联合rt-PA静脉溶栓可改善机体炎症反应与氧化应激反应。

既往研究指出，内皮功能损伤是动脉粥样硬化始动环节，而动脉粥样硬化可通过影响血管舒缩功能干扰血流动力学，并介导血小板黏附与凝集〔20～22〕。NO/ET-1是维持正常内皮功能两种重要因子，前者可舒张血管，增加血流量，后者具有收缩血管作用〔23～26〕。动物学实验表明，缺血性脑卒中患者存在明显NO/ET-1失衡〔27〕。VEGF是一种具有高度特异性促血管生成因子，且这种作用在目前已知因子中最强，能促进细胞外蛋白水解与新生毛细血管形成〔28～31〕。赵刚等〔32〕研究通过分析发现，VEGF与缺血性脑卒中存在一定相关性。本研究结果提示DGMI联合rt-PA静脉溶栓可改善患者血管内皮功能，有助于改善老年CIS患者脑部血流灌注。两组均未见明显不良反应，提示DGMI联合rt-PA静脉溶栓不会增加不良反应发生，临床应用安全性高。另以对照组(低成本)为参照，观察组增量成本-效用为588.66，提示每取得1个单位效用，观察组需多支付588.66元，远低于世界卫生组织所建议的3倍人均成本-效用阈值179 100元(2017年我国人均GDP 3倍为5.97万元)，提示DGMI联合rt-PA静脉溶栓增加成本在可接受范围内，具有良好成本-效用价值。值得注意的是，本研究入组患者中医辨证分型为风痰阻络证，DGMI联合rt-PA静脉溶栓对其他辨证分型如阴虚风动、风阳上扰等，是否可取得相似效果仍有待于后续大量样本、深入探讨。