《2020年CSCO小细胞肺癌诊疗指南》解读

张新

《2020年CSCO小细胞肺癌诊疗指南》(以下简称本指南)于2020年6月7日发布，这是中国临床肿瘤学会(CSCO)首次将小细胞肺癌(SCLC)作为独立瘤种编写的指南，也是目前我国国家级别的权威学会编写的最权威、最专业的SCLC指南。指南发布以来，获得广泛关注，它有利于规范我国各级医疗机构SCLC诊疗行为，有利于基层和年轻医生更深入掌握SCLC相关知识。由于其涉及内容广，难免让一些医生不易完整把握其要点及难点，本文拟对该指南作一解读与评述，供大家参考。

一、体例和内容的特色

相对于非小细胞肺癌(NSCLC)近十余年来在诊断与治疗方面的进展较多，SCLC诊疗方面的研究进展则较为缓慢。既往国家卫生健康委员会颁布的《原发性肺癌诊疗规范(2015年版/2018年版)》、CSCO发布的多版《原发性肺癌诊疗指南》，主要内容都着重在NSCLC，有关SCLC的篇幅很小。本指南将SCLC独立成篇，无疑会将SCLC有关内容表述得更全面和具体：由于局限期SCLC放疗的治疗关键作用、预防性脑放疗(PCI)的独特价值，本指南专列了“小细胞肺癌的多学科诊疗(MDT)模式”、“放疗并发症的处理”两个章节；由于SCLC的细胞神经内分泌特征，本指南用两个章节描述“副瘤综合征”、“支气管肺、胸腺神经内分泌肿瘤的治疗”；针对特殊类型，本指南也单列了“复合型SCLC的治疗”、“转化性SCLC的治疗”。

美国《NCCN小细胞肺癌诊疗指南》很有影响和权威性，且每年更新，本指南较多参考了其内容，但也力求体现中国特色，包括将中国学者的研究结果列入本指南中，如基于Ⅱ期临床试验结果[1-2]，洛铂联合依托泊苷Ⅱ级推荐用于广泛期SCLC的一线治疗，安罗替尼Ⅰ级推荐用于SCLC三线治疗。而前述本指南中单列的数个特殊章节，NCCN指南多未涉及。另外，NCCN指南的主要内容编排为流程图形式，过多的参见指示并不方便阅读，而本指南采用表格形式，各级强度推荐分列显示，具体明了，便于阅读；循证医学依据和解释以注释的方式呈现，这和NCCN指南类似，显得有理有据、条理清晰。

二、广泛期SCLC一线治疗

依托泊苷联合顺铂/卡铂(EP/EC)方案作为广泛期SCLC的标准治疗方案已有30年，其后出现的多种治疗方案均未超越该标准方案，直到免疫治疗取得突破性进展，才开创了SCLC一线治疗的新格局。本指南对广泛期SCLC一线治疗有两处值得强调，即免疫治疗的加入和将顺铂+伊立替康(IP方案)纳入一线治疗。

IMpower133研究[3]是第一项广泛期SCLC采用一线免疫治疗获得无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期双终点阳性结果的Ⅲ期研究：将403例初治的广泛期SCLC患者随机等比分组，分别给予阿替利珠单抗+EC方案4个周期，序贯阿替利珠单抗维持治疗(201例)或EC方案+安慰剂治疗(202例)，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应或不再临床获益。阿替利珠单抗组与对照组相比，中位OS时间分别为12.3个月与10.3个月(HR=0.70，95%CI0.54～0.91，P=0.007)，中位PFS时间分别为5.2个月和4.3个月(HR=0.77，95%CI0.62～0.96，P=0.02)。阿替利珠单抗组患者死亡风险下降30%，免疫治疗带来长生存获益，34.0%的患者存活时间超过18个月，而对照组只有21.0%患者存活超过18个月。安全性分析结果显示，两组不良反应发生率无显著差异。因此，我国国家药品监督管理总局(NMPA)和其他多国家都批准阿替利珠单抗联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗。

CASPIAN研究[4]是另外一项证明细胞程式死亡-配体1(PD-L1)单抗联用化疗一线治疗广泛期SCLC得到生存获益的研究，与单用EC/EP化疗组患者的OS时间(10.3个月)相比，度伐利尤单抗联合化疗组的OS时间达到13.0个月(HR=0.73，P=0.0047)，这意味着度伐利尤单抗联合化疗能降低27%的死亡风险。单纯化疗组的客观缓解率(ORR)为57.6%，度伐利尤单抗联合化疗组为67.9%，提高了10.3%。度伐利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组18个月患者存活的比例分别33.9%和24.7%。CASPIAN研究与IMpower133研究诸多疗效数据相似，进一步确立了一线免疫联合治疗的里程碑性质。因此，本指南将这两个免疫联合化疗的方案纳入广泛期SCLC一线治疗是及时合理的，由于阿替利珠单抗已获NMPA相应适应证，故作为Ⅰ级推荐，而度伐利尤单抗尚未获得NMPA的SCLC一线治疗适应证，故作为Ⅲ级推荐。其他PD-1单抗药物帕博利珠单抗与纳武利尤单抗也开展了联合化疗一线治疗广泛期SCLC的临床试验，但目前还没取得令人信服的结果[5]，所以本指南尚不作推荐。

与NCCN指南不同,本指南将IP方案纳入一线治疗。日本JCOG试验[6]及两项Meta分析结果显示，伊立替康较EP方案可改善OS期，因此在日本IP方案被用于广泛期SCLC的一线治疗，但德国和美国开展的类似试验却未能证实IP方案能明显改善患者的OS期[7]。考虑到人种可能导致的疗效差异，本指南的这种安排有其合理性。另外，IP对脑转移病灶更有治疗优势，这也是IP方案被纳入一线推荐的理由。

三、放疗在SCLC治疗中的应用

SCLC肺癌恶性程度高、易转移，但对化疗、放疗较敏感，所以无论局限期或广泛期SCLC，这两种治疗模式应用最广，特别是对局限期SCLC，放疗的介入起着举足轻重的作用，PCI、姑息性放疗应用得当，也能延长生存期、提高生存质量。

本指南和NCCN指南均建议临床使用美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期法和TNM分期系统两者相结合的方法对SCLC进行分期。VALG将SCLC简单地分为局限期与广泛期，这主要基于局限期可采用根治性放疗并取得更长的生存期，也充分表明放疗在SCLC治疗中的重要地位。

对于局限期SCLC患者，同步放化疗是标准治疗。若患者不能耐受，也可行序贯化放疗。一项Ⅲ期随机对照研究显示，同步放化疗优于序贯放化疗[8]。加拿大一项研究比较在化疗第2与第6周期开始放疗的疗效，发现早期放疗可提高局部和全身控制率，获得更长的生存期[9]。因此胸部放疗应在化疗的第1～2个周期尽早介入。对于特殊的临床情况，如肿瘤巨大、肺功能显著降低、阻塞性肺不张、高龄等，可考虑序贯放化疗。同步化疗时推荐使用EP/EC方案，目前尚无新化疗方案可挑战EP/EC在SCLC同步放化疗中的地位。

让人困扰的是，对于T1～T2N0M0期(Ⅰ～ⅡA期)的SCLC，本指南唯一Ⅰ级推荐手术治疗，这就意味着这个期别的局限期SCLC并不推荐同步放化疗，除非患者不适合手术或不希望手术治疗。但目前尚无前瞻性、随机对照的Ⅲ期临床试验来支持这种推荐，一些回顾性研究显示手术较同步放化疗可带来更好的5年生存率，从SEER数据库选取病例的回顾性分析结果是其主要依据[10-11]。但回顾性分析并不是Ⅰ类循证医学依据，基于SCLC的特点，如下偏倚均有可能严重影响研究结果，从而影响循证证据的可靠性：第一，手术组的淋巴结分期更准确、更早，而同步放化疗组难以做到准确分期，很可能混入有淋巴结转移的患者，从而导致后者生存期更短。一项对SEER数据库Ⅰ期SCLC生存因素分析的研究[12]显示，手术组中位OS时间确实优于同步放化疗组，但深入研究也显示手术切除淋巴结数目>7个组显著优于淋巴结≤7个组(中位OS时间为91个月比49个月，P=0.038)，这间接显示了淋巴结转移与否对预后有极大影响。第二，手术组后续治疗的混杂可能影响整体治疗效果，同样是这项SEER数据库分析，后续治疗包括同步放化疗、化疗或放疗，而后续同步放化疗组中位OS时间最长，用包含同步放化疗贡献的手术组去否定同步放化疗的效果，显然是不合适的。第三，一些肺结节手术后才诊断的SCLC，相较于病理活检明确诊断才接受放化疗的SCLC，虽均属Ⅰ～ⅡA期，但其基线水平可能还是不同。另外，从临床实践而言，考虑到SCLC转移早，国内正电子发射计算机断层显像(PET-CT)、超声内镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)、纵隔镜分期的不普遍，T1～T2 N0M0期SCLC唯一推荐手术是值得商榷的，同步放化疗也应是可选治疗方案，而不仅仅限于不适合手术或不希望手术治疗者，制定方案的医生应该有更大的决定权，这也有利于广大内外科医生免受违反医疗常规的指控。查看NCCN指南相关内容的措辞，并不如本指南那么绝对。

SCLC脑转移发生率高，治疗效果差，预防性脑放疗早已成为局限期SCLC放化疗后获得较好缓解患者的推荐，它可以降低颅内转移的概率并提高整体生存率[13]。接受根治性手术和系统化疗的Ⅰ～ⅡA期SCLC患者，因为后期发生的脑转移率较低(<10%)，可能不能从PCI中获益[14]。对全身治疗有效的广泛期SCLC患者，是否需行PCI尚存在争议：EORTC进行的一项随机试验发现PCI可以提高总体生存率[15]；然而，日本的一项随机试验的初步结果发现，通过MRI确定无症状脑转移存在的患者，PCI的总体生存率并没有提高[16]。因此，NCCN指南推荐对全身治疗有效的广泛期SCLC可以进行PCI，而且要进行头颅MRI检查，本指南未涉及是否需行MRI，Ⅱ级推荐行PCI。

对广泛期SCLC的姑息放疗也不要忽视，本指南推荐有脑转移、脊髓压迫、上腔静脉阻塞等重要脏器受累的患者可行姑息性放疗，骨转移也可行放疗。对某些化疗有缓解的广泛期SCLC患者，联合胸部放疗是有益的，尤其对于胸部残留和胸外转移体积较小的肿瘤。研究表明联合胸部放疗具有很好的耐受性，可减少胸部症状的复发，某些患者还可获得长期生存。荷兰CREST随机试验[17]显示，对化疗有缓解的广泛期SCLC患者，接受中等剂量的胸部放疗，可降低50%胸部复发风险，提高2年总体生存率(13%比3%，P=0.004)。

四、SCLC二线或二线后治疗

SCLC二线或二线后的系统治疗效果远不如一线治疗，对于复发时间超过6个月者，本指南推荐再用初始系统治疗方案，6个月之内复发者则推荐拓扑替康、伊立替康、紫杉醇等多种药物单药治疗，而大多循证医学证据只有2A类。这些药物中，鲜有证据区别各种二线方案的优劣，临床选择有时取决于药物可及性与用药习惯。对比研究结果显示，拓扑替康单药与继往常用的环磷酰胺+阿霉素+长春新碱(CAV)三药联合方案疗效相似[18]。单药能达到三药的效果难能可贵，因此NCCN指南将拓扑替康作为优选，CAV方案仍作为备选；而本指南未将CVA方案列入推荐名单，拓扑替康被Ⅰ级优先推荐，而其可及性常存问题。近几年，免疫治疗与安罗替尼对后线治疗带来一些进步，本指南也作了较积极推荐。

安罗替尼是我国自主研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的Ⅱ期研究(ALTER1202)结果显示，安罗替尼将SCLC患者的PFS时间延长了3.4个月(4.1个月比0.7个月)，疾病进展风险降低了81%，OS时间亦有显著获益(HR=0.53)[2]。2019年9月NMPA批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC的适应证，本指南将该适应证作了Ⅰ级推荐。

NCCN将纳武利尤单抗、帕博利珠单抗推荐用于SCLC二线或二线后治疗，而本指南将免疫治疗推荐用于三线或三线后，考虑到三线安罗替尼有更好的可及性、用药便利性及更优先的推荐，中国临床实践中常将复治SCLC的免疫治疗用在更后线，这也有其原因。虽然美国食品药品监督管理局(FDA)批准纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药用于治疗既往接受过含铂方案及至少1种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者，但其循证医学证据级别并不高，疗效也差强人意[19]，并且在中国均未获批SCLC适应证。

五、思考与展望

由于从基础到临床的SCLC研究远没有NSCLC深入和全面，缺乏高级别循证医学证据，甚至不少证据来自于二、三十年前的研究，无疑会影响到本指南的制定。而且CSCO首次编写独立的SCLC诊疗指南，覆盖范围广、一些领域资料缺如、需要权衡的因素多，故很难做到十全十美。以下为个人提出的一些可商榷和改良之处，希望供本指南编写者和读者参考，不当之处，还请海涵。

1.与其他类似指南不同，本指南特别新增了SCLC之外的神经内分泌肿瘤、复合型SCLC、转化性SCLC的治疗等章节，这是其特色，但可惜能有效指导临床实践的内容还较缺乏，循证医学依据也不足。要改变这个现状，既有赖于新的研究的积累，也有赖于对既往研究的深入挖掘。

2.本指南开始部分展示了“CSCO诊疗指南证据类别”和“CSCO诊疗指南推荐等级”，但其中的一些推荐与上述标准不相符，如虽然阿替利珠单抗一线联合治疗是一大进展，但客观地讲，总体疗效差强人意，在医保未覆盖、价格昂贵的状况下，作为Ⅰ级推荐与“可及性好的普适性治治措施”“基本为国家医保所收录”的标准相抵触，当然我们期待着这类药物早日进入医保目录，让大多数患者能负担得起这类药物。度伐利尤单抗的循证医学级别是ⅠA类证据，在国内没有SCLC的适应证，按CSCO标准更符合Ⅱ级推荐，而本指南给予Ⅲ级推荐；相对应的，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗没有中国SCLC三线治疗适应证，其循证医学证据级别只为ⅡA类[20]，却超过度伐利尤单抗作为Ⅱ级推荐。再如放化疗后获得良好缓解的患者进行PCI有Ⅰ类证据，临床实践中也几乎作为常规，但本指南仅作为Ⅱ级推荐；而对Ⅰ～ⅡA期手术后患者，研究显示可能获益少，却同等作为Ⅱ级推荐。类似情形还有几处，不一一赘述。

综上，《2020年CSCO小细胞肺癌诊疗指南》是目前我国专家编写的SCLC诊疗最权威的指南，覆盖面广，反映了最新的临床研究成果，具有中国特色，对规范临床实践有重要意义。如NCCN指南一样，本指南也需要不断更新与时俱进。