老年癫痫病因及发病机制的研究进展

徐昌琴 大理大学临床医学院，云南大理671000

癫痫是由多种因素导致的部分神经元过度放电引起的一组临床综合征，具有较高的发病率和患病率，对患者的身心健康和生活质量产生严重的影响。老年癫痫包括老年前期的癫痫发作延续到老年期的癫痫和老年期新发的癫痫，由于老年人存在诱发癫痫的高危因素，如高血压、高脂血症、糖尿病等，使老年癫痫的发病率和患病率随年龄的增长逐年升高[1]。近年来，老年癫痫逐渐被广泛关注，由于其发病特点的复杂性和多样性，老年癫痫的诊治存在一定难度。老年癫痫是大脑潜在疾病的一种表现，而病因是预后的重要决定因素。通过研究老年癫痫的病因和发病机制，有利于采取有效的预防和治疗手段，从而有效降低发病率和患病率。本文对老年癫痫病因及发病机制方面的最新研究进展进行综述。

1 流行病学

全球约七千万的人口是癫痫患者，而所有男女和年龄段的人群均可受癫痫病的影响。老年人癫痫的发病率和患病率最高，男性癫痫的患病率和发生率略高于女性。随着世界人口的不断增长和老龄化发展，65岁以上的人群是全球增长速度最快的年龄段。老年人存在诱发癫痫的众多危险因素，老年癫痫的发病率与年龄的增长正相关。研究表明，癫痫在65～69岁人群中的年发病率为85/10万，在80岁以上人群中的年发病率为159/10万，而在其他所有年龄段人群中为80.8/10万。75～85岁的年龄段的发病率较高，85岁以上的老人发病率更高，每十万中就有180人。癫痫的发生与年龄密切相关，与年龄增长的致痫性条件及衰老过程相关[2]。

2 病因

癫痫的病因包括免疫性、遗传性、感染性及不明原因性。上述病因在不同年龄段中所占的比重不同。老年人与成人有差异，大脑的结构性损伤随着年龄的增长而增加，如脑血管病、颅内肿瘤、颅脑外伤、神经系统退行性疾病、代谢障碍等。

2.1 脑血管疾病 老年人最常见的诱发癫痫发作的病因是脑血管疾病，在所有已知病因中约为30%～50%，其中老年人癫痫发作最重要的危险因素是发病率和患病率较高的脑卒中，脑卒中后第1年癫痫发作风险是普通人群的23倍。脑卒中与老年人的生活方式及是否存在心血管系统危险因素密切相关。脑卒中后癫痫的发作与脑卒中类型、脑卒中面积、脑卒中严重程度及心血管危险因素的高低密切相关，还有其他脑血管疾病如常见的脑出血[3]。研究表明，脑卒中属于衰老性疾病，发病率与年龄的增长存在一定的相关性，在性别方面无明显差异。老年人存在诱发脑卒中的易感性危险因素，其中最常见的是高血压、糖尿病、高脂血症和吸烟[4]。Dakaj等[5]研究表明，脑血管疾病是引起老年人症状性癫痫的主要病因，存在心血管基础疾病的脑卒中患者具有较高的病死率。

2.2 神经系统退行性疾病 神经系统退行性疾病中阿尔茨海默氏病(AD)和其他神经退行性疾病也是老年癫痫的病因，研究发现痴呆症患者的癫痫发病风险比无痴呆人群增加10倍，其中AD痴呆存在更高的癫痫发作风险。AD的早期阶段可发生神经网络过度兴奋，导致患者癫痫发作和认知能力降低，是因为痴呆和癫痫患者中淀粉样蛋白β和tau蛋白的大量沉积。癫痫病和痴呆症之间可能存在重要的双向联系，老年人癫痫更易患认知功能障碍，认知障碍的严重程度可能是导致老年人新发癫痫的独立危险因素[6]。

2.3 创伤性脑损伤 跌倒是老年人群中最常见的受伤方式，也是导致创伤性脑损伤最常见的原因，在老年人受伤方式中约占50%～80%。创伤性脑损伤是诱发老年癫痫的第二大常见病因，主要引发症状性癫痫。创伤性癫痫是难治性癫痫，其发病率与脑损伤的严重程度密切相关，硬膜下血肿、颅骨骨折、意识丧失或记忆障碍持续24 h以上、年龄在65岁以上均是脑损伤后癫痫发作的相关危险因素[7]。

2.4 颅内肿瘤 颅内肿瘤也是诱发老年人癫痫的常见病因和危险因素，癫痫症状是脑肿瘤的常见临床表现。原发性肿瘤和继发性肿瘤常见于老年癫痫患者，患有原发性肿瘤的个体与患有继发性肿瘤的个体比较，前者更具有发生癫痫的易感性。诱发癫痫的原发性肿瘤中神经胶质瘤和脑膜瘤最为常见，其中神经胶质瘤最易出现癫痫症状，癫痫发作与肿瘤的分化程度负相关，脑转移瘤来源广泛，是导致癫痫发作最常见的因素。癫痫发作的重要因素是肿瘤的位置，位于皮层和浅表的幕上肿瘤具有较高的发作频率，位于大脑前端的额颞顶部的肿瘤更易诱发癫痫和癫痫发作[8]。

2.5 中枢神经系统感染 中枢神经系统感染是急性症状性癫痫发作的一个重要病因，在症状性癫痫发作中约占2%。老年人群的基础免疫力较低，对各种病毒、细菌和真菌等病原体引起的中枢神经系统感染无明显抵抗力[9]。中枢神经系统中最易受感染影响的部位是大脑颞叶，感染也是诱发颞叶癫痫的危险因素，治疗上存在一定难度[10]。临床上常见的中枢神经系统感染性疾病是由细菌、结核和病毒所致的脑膜炎，而病毒性脑膜炎诱发癫痫发作的风险较细菌性脑膜炎高。

2.6 代谢紊乱 代谢紊乱是引发老年人急性症状性癫痫发作的常见因素，其中营养不良或肺肾功能不良最易致老年人群出现电解质失衡，是由于细胞中跨细胞膜的离子浓度改变诱导神经元活动异常所致。在常见的急性或(和)严重的电解质失衡中，癫痫发作可能是低钠、低钙和低镁血症的特异性临床症状[11]。老年人最常见的内科疾病如尿毒症、肝功能衰竭、低血糖、低钠血症和低氧，相关代谢产物和毒性因素通过改变癫痫发作的阈值，诱发急性症状性癫痫发作[12]。癫痫发作常见的电解质紊乱是低钠血症，血钠浓度下降会增加癫痫发作的易感性。可见，维持电解质代谢平衡对老年人群中枢神经系统症状的防治具有重要意义。

2.7 药物和毒物 老年人群中大部分存在多种基础疾病，处方药的使用和不规律停药是诱发老年人急性症状性癫痫的重要危险因素，药物和停药因素占老年人急性症状癫痫发作病因的10%。数种药物均可引起癫痫发作，常见的药物包括抗菌药、激素、内分泌类、麻醉类、抗精神病药物、噻嗪类利尿剂、部分刺激性药物和过量的抗惊厥药物等[13]，尤其联合用药的发生率较高，药物之间相互作用所致。随着年龄的增长，老年人器官功能逐渐衰退，肝肾脏药物代谢清除能力下降，对药物累积的促惊厥不良反应高度敏感。此外一氧化碳中毒、百草枯中毒及酒精戒断均有致癫痫发作的风险[14～16]。

2.8 其他病因 除上述的常见病因，仍有约1/3的癫痫病因不明[17]。老年癫痫患者的病因极其复杂多样，有研究表明老年人大脑结构的萎缩可能与癫痫发生相关，具体作用机制目前尚不明确[18]。此外，部分代谢性疾病可诱发癫痫，包括血糖的过高或过低、甲状腺功能的减退或亢进等，这些诱因被发现后易纠正并得到改善，不需要长久抗癫痫药物治疗。

3 发病机制

3.1 神经递质及其受体失衡 大脑兴奋过度或抑制增加可改变神经网络的兴奋性，诱导癫痫发作。中枢神经系统中调节神经元活动的重要物质是神经递质，主要是氨基酸中谷氨酸(Glu)和γ氨基丁酸(GABA)。谷氨酸可诱发癫痫，而GABA可抑制癫痫发作。兴奋性功能的谷氨酸和抑制性功能的GABA的平衡与癫痫的发作密切相关。氨基酸通过与相应的受体结合发挥作用，谷氨酸受体的离子型受体和代谢型受体分别与配体门控离子通道和G-蛋白偶联作为第二信使发挥作用[19]。GABA通过离子型GABA和代谢型GABA型受体，分别与配体操纵离子通道和G蛋白偶联的介导发挥作用。研究表明，GABA介导的抑制作用会随着年龄的增长而降低，且在老年啮齿动物和人类中发现GABA能神经元的数目明显减少，GABA的合成减弱和突触传递抑制作用。而PLCγ1功能障碍可改变GABA的抑制作用提高老年小鼠癫痫发作的敏感性。在一定程度上说明神经递质的改变与衰老有关[20]。

3.2 神经胶质细胞功能异常 中枢神经系统中的星形胶质细胞有调节神经递质表达水平的功能，有表达离子通道、递质受体和转运蛋白的作用，使细胞外保持较低的谷氨酸水平。癫痫患者细胞外谷氨酸含量升高，而海马硬化或内侧颞叶硬化癫痫患者病灶中存在神经胶质细胞增生。星形胶质细胞的增生能调节离子通道浓度并改变其平衡，使星形胶质细胞和神经元降低对谷氨酸的摄取，升高细胞外谷氨酸浓度，降低癫痫发作的阈值[21]。新发癫痫多见于老年人，研究表明细胞衰老致星形胶质细胞功能的丧失可能与大脑老化相关，星形胶质细胞功能的丧失影响对谷氨酸的调节。星形胶质细胞可调节大脑组织新陈代谢，而老年人大脑经常受损，新陈代谢的失衡可引起癫痫发作[22,23]。

3.3 炎症和免疫 炎症在癫痫发作中起关键作用，中枢和外周炎症均可通过释放炎症介质改变血脑屏障通透性，激发炎症级联反应，影响星形胶质细胞对谷氨酸的调节，改变神经元细胞的兴奋性而发挥作用。约10%的癫痫患者存在自身抗体功能异常，包括自身免疫性疾病产生的抗体和来源不明的抗神经元抗体。相关抗体的改变可诱发癫痫[24]。星形胶质细胞参与老年期的中枢神经炎症反应，通过表达相关炎症因子发挥作用引发癫痫[25]。

3.4 线粒体功能障碍 线粒体功能障碍是与衰老相关脑部疾病发展的主要危险因素。衰老和衰老相关性退行性疾病与线粒体氧化应激有关，神经退行性疾病是线粒体通过调节细胞凋亡所致。线粒体氧化应激是年龄相关性脑部疾病的主要机制，线粒体有影响神经元兴奋性的重要细胞功能，如产生三磷酸腺苷、控制细胞凋亡和坏死、调节氨基酸循环等。线粒体产生的ATP维持钙平衡和氧化性磷酸化过程，线粒体功能障碍使ATP不足,导致神经元的兴奋性和存活力丧失,诱发癫痫。线粒体随着年龄的增长发生吞噬，衰老使线粒体异常,导致神经元活动变化及细胞死亡，表明线粒体功能障碍参与癫痫发作[26]。

3.5 离子通道功能障碍 离子通道的改变在癫痫发生中起关键作用。与癫痫发作相关的离子通道有钠离子通道、钾离子通道和钙离子通道。离子通道基因及突变在癫痫发病中占主要地位，通过改变编码离子通道蛋白的表达，调节神经元的电活动，诱发癫痫。离子通道功能障碍引起的癫痫发作称为“离子通道病”，通过选择性改变离子流的平衡性诱发神经细胞同步放电。有实验证据表明，老年大鼠脑中的Na+、K+-ATP酶活性明显低于其他大脑发育阶段，大鼠脑中的水含量和Na+、K+-ATP酶活性随衰老而降低。当受到急性损伤时，Na+、K+-ATP酶活性被改变并影响其信号转导致癫痫发生[27]。

3.6 分子遗传基因突变 癫痫有遗传基因的复杂性，特发性癫痫约占癫痫患者的47%，有相同单基因或多基因遗传模式的遗传基础。研究表明，大部分癫痫综合征如Dravet综合征、少年肌阵挛性癫痫及特发性颞叶癫痫等是由编码离子通道蛋白的基因突变使离子通道功能障碍所致[28]。单基因或多基因突变、染色体变异、线粒体基因突变等是常见的基因突变方式。老年性癫痫中的遗传性癫痫在早期相对常见，但很少见。随着预期寿命的增加，有遗传性广泛性癫痫病史的人在老年期可复发，有少部分遗传性癫痫病仅在老年期才出现[29]。

综上所述，随着人口老龄化的增长，老年癫痫发病率和患病率逐年上升，老年人是一个比较特殊的人群，年龄跨度较大，不同年龄段的老年癫痫患者发病特点具有复杂性，在诊治上更具挑战性，老年癫痫的发病特征还待进一步深入的探究。老年人存在共患病、器官衰退和多药联合,使抗癫痫药物的选择和使用存在一定的复杂性。老年癫痫的发病机制极其复杂多样，老年人同时存在复杂多样的癫痫相关危险因素，有待进一步研究。只有了解诱发老年癫痫的病因及相关危险因素，才能正确做出诊断并给予有效的治疗措施，对改善老年癫痫的预后具有重要作用。