人类基因编辑

波特先生 波米提

半透明的精子在棕褐色的笔记本电脑屏幕上缓慢游动。正常情况下它们的速度要快得多，但此时这些小家伙正艰难地穿过一种使它们减慢速度的粘稠液体，这样科学家才能顺利地获取到它们。一根细长的空心针从屏幕右侧靠近正在游动的精子，然后把它吸进去，它那小而圆的身体在透明的精子真空管中仍然可见。

屏幕闪向一个新场景。精子消失了，取而代之的是更大的、自由漂浮的人类卵子。另一个仪器出现在屏幕上，手指状的装置成功地抓住了一个卵子，并用微小的吸力把它固定住。

这项工作的完成者是研究员努里娅·马蒂·古铁雷斯，她坐在靠近屏幕的显微镜旁，眼睛一直盯着她的目标，她的手在六个旋钮和转盘之间转动。她所做的这些事必需在显微镜下才能完成，这些行为中的每一项都在显微镜下清晰地表现出来。

各项工作准备就绪。过一会儿，卵子不仅会被注入精子，还会被注入一剂CRISPR-Cas9。CRISPRCas9是一种DNA编辑系统，科学家可以用它切割出一个基因片段，然后用另一个片段取而代之。如果一切顺利，CRISPR系统将修复这个单细胞人类胚胎DNA中的致病突变。

这个实验室位于波特兰的俄勒冈健康与科学大学（OHSU），是美国唯一在人类胚胎上进行这类研究的组织。科学家们正在研究人类基因编辑，以期治愈特定的遗传疾病。自从他们在2017年声称已经成功修复了具有致病突变的胚胎以来，就一直面临着持怀疑态度的科学家和人类基因编辑反对者的强烈反对。即使有一名中国研究人员于2018年底宣布基因编辑双胞胎女孩出生，但他们在将自己的技术应用于临床之前还有更多的障碍需要克服。

基因编辑双胞胎出生

对于基因编辑婴儿在中国诞生的消息，或许没有人会比位于胚胎细胞和基因治疗中心的俄勒冈健康与科学大学团队更感到惊讶，该中心由舒赫拉特·米塔利波夫领导。米塔利波夫说：“我原以为自己知道所有从事此工作的合法团体。”

2018年11月，在香港举行的人类基因组编辑国际峰会召开的前夕。中国研究员贺建奎发表了基因编辑双胞胎女孩出生的声明。他在米塔利波夫的同事、妇产科副教授、俄勒冈健康與科学大学生育诊所的医生葆拉·阿马托之后不久发表有关其工作的演讲。

贺建奎声称他的研究取得突破性进展，改变了人类胚胎的DNA，其中至少有两个胚胎发育成了最近出生的中国双胞胎露露和娜娜。

贺建奎说，他使用了CRISPR-Cas9的技术。这项技术诞生于2012年，已被基因编辑科学家们所熟知。然而，如果他的声明是真的，此举将使这项技术首次被用于改变未出生人类的基因。贺建奎在YouTube视频中说：“基因手术很安全，除了防止HIV感染的基因外，其他基因都没有改变。”

这对婴儿的母亲是通过标准的体外受精怀孕的。贺建奎实验室在YouTube上发布的视频称，科学家们随后对这位母亲的受精胚胎进行了“基因手术”。这项技术目前在美国是被禁止的，因为它可能会在未来几代人身上造成不可预测的基因缺陷。

阿马托说：“鉴于安全性方面的不确定性，我很震惊有人居然有胆量移植这些胚胎并进行妊娠。” 米塔利波夫估计，这种基因编辑技术还需要5到10年的时间才能用于临床试验。

除了科学挑战之外，法律和道德考虑通常也会使这类研究的步伐放慢。2017年，美国国家科学院和医学院召集伦理专家和科学家，在一定程度上讨论决定是否允许以及如何允许改变人类生殖系——改变DNA并将其传递给后代。讨论出来的标准将作为人类基因编辑研究的国际指南。

神奇基因剪刀手CRISPR-Cas9

CRISPR是原核生物基因组内的一段重复序列，是生命进化历史上细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，简单来说就是病毒能把自己的基因整合到细菌中，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务；细菌则将病毒的外来入侵基因清除。

CRISPR-Cas9是一种基因编辑技术，它主要改编自CRISPR，使科学家能够针对特定的基因序列进行编辑。人类基因组是由DNA编码的一系列信息，编辑特定的序列可以改变这些信息，CRISPR-Cas9就是可以实现这个目标的工具。

生物学家已经学会了对CRISPR-Cas9进行重新编程，首先针对的是他们感兴趣的特定基因序列。在贺建奎的案例中，他针对的是“CCR5”区域，这是艾滋病毒进入人体的门户。然后，科学家必须创造出一个与该区域相对应的碎片，CRISPR-Cas9将附着在这个区域，像剪刀一样把它剪掉。一旦DNA被切断，自然发生的修复机制将把剩余的基因链粘在一起。这样就利用科学家提供的模板，有效地切除了一个基因，并用另一个基因替换它。

科学家呼吁暂停基因编辑婴儿

在美国，这种对人类胚胎的干扰属于禁忌行为，因为改变后的性状会遗传给后代，而这种影响尚未得到研究。

许多科学家表示，贺建奎的行为明显违反了伦理，踏入了未知的领域。例如，我们不知道改变人类基因组将如何影响后代对其他疾病的免疫力。美国加州大学伯克利分校的生物化学家詹妮弗·杜德纳博士称，科学界并不同意这样做。她表示：“老实说，我感到很失望，如果这项研究像我们听到的那样进行，我认为这是一个突破。”

但杜德纳博士补充说：“国际科学界鼓励对人类胚胎编辑的任何临床应用采取开放和透明的方法，这将确保讨论其长期影响。我认为，在这个案例中，似乎没有人这样做。”

其他担忧还包括有些人可能想要创造“设计婴儿”，而这些婴儿并非出于提高智商或设定眼睛颜色等医学目的而创造。贺建奎称：“基因手术只是试管婴儿技术的又一次进步，只是为了帮助少数家庭而诞生的。我相信有些家庭需要这项技术，我还是愿意为他们承担批评。”

但他的研究，引发了全世界科学界和伦理界的强烈反对。例如，美国国家科学院的报告指出，任何对DNA的编辑都应该防止严重的遗传性疾病，然而他却基于一个健康的基因创造了一个突变来增加对HIV的抵抗力。另一个标准是，编辑只能在“没有合理替代方案的情况下”进行，但是，艾滋病毒被认为是可以预防和治疗的。这份问题清单还在继续添加，关于他的作品的合法性和透明性还有很多问题。

基因修复治疗研究将继续

一些最极端的批评家呼吁暂停类似的工作，但米塔利波夫希望这种反对不会干扰他的团队的研究。

“ 暂停 ”，米塔利波夫说，“我讨厌这个词。”如果该组织的工作停滞不前，那就意味着要回避米塔利波夫多年来一直强烈关注的问题。作为临床遗传学的研究生，他回忆起如何基于患者基因诊断遗传性疾病的学习。而且他对结局并不满意。

他说：“医生往往会告诉病人，我们发现了问题，这是一种突变导致这种疾病。” 然后病人问现在需要怎么做？“就只能是这样了，我们的工作完成了，没有办法了。”

随后，他清楚地认识到，解决这些疾病——如囊性纤维化、镰状细胞性贫血和亨廷顿氏舞蹈症——的一种方法是在生命早期修复基因突变。真的很早——在胚胎中。

米塔利波夫和志同道合的同事们相信，CRISPR的前景是，他们将能够用功能正常的基因取代有缺陷的基因。为了进行测试，俄勒冈健康与科学大学团队的实验很简单。他们使用一个携带有缺陷的MYBPC3基因的男人的精子和一个健康女人的卵子，准备研究是否可以使用 CRISPR-Cas9修复引起疾病的基因。

他们给每个卵子注射了携带突变基因的精子和CRISPR-Cas9基因包。该基因包包括将帮助Cas9找到有缺陷的基因的DNA序列，还包括一段与正常基因相匹配的DNA序列，该细胞将用作修复模板以修复其DNA的切割伤口。他们在此修复模板上做了标记——换掉两个核苷酸碱基，这将改变正常基因的序列，但不会改变其功能。这样，他们就可以知道细胞是否使用了他们的模板。

他们的实验成功了，但没有达到预期的效果。Cas9确实定位并剪切了胚胎从其父亲那里继承的致病基因。但是胚胎没有使用研究人员提供的模板，而是使用母亲的正常基因作为模板，产生了两个正常基因。

然而，一些科学家仍然对实验是否像米塔利波夫小组所声称的那样有效持怀疑态度，因为很难确认基因编辑是否按计划进行。他们最大的问题是什么？很有可能，这些胚胎并没有两个正常的基因，而是有一个正常的基因和一个缺失的基因，这是由所谓的“大删除”造成的。这种现象在其他CRISPR研究中也有记载，可以解释为什么研究人员在检查编辑过的胚胎时没有发现任何致病基因。如果批评家是正确的，那么这些胚胎将很不健康。

基因组编辑实验室的负责人、阿德莱德大学和南澳大利亚卫生与医学研究所南澳大利亚基因组编辑中心主任保罗·托马斯试图直接回答这个大删除问题。他的团队在小鼠胚胎中测试了米塔利波夫的方法，发现这些疑似大缺失很常见。

作为回应，米塔利波夫的小组进行了一项后续实验，以证明他们的胚胎没有缺失。但包括哥伦比亚大学细胞生物学家迪特尔·埃格里在内的批评者对此并不十分满意，他表示：“修复机制仍缺乏确凿证据。”

托马斯也有类似的反应。他说：“（两项研究之间）导致这种差异的原因仍不清楚。观察米塔利波夫的小组的研究结果是否能在人类胚胎的研究中得到复制，将是一件有趣的事情。”

撇开科学不谈，人类胚胎研究在逻辑上是一件棘手的事情。这项工作不符合美国国立卫生研究院的财政支持条件，而后者是美国生物医学研究经费的主要来源。

俄勒冈健康与科学大学团队已经通过私人资金解决了这一问题，但是当他们准备将基因修复治疗用于临床试验时，却将面临巨大的障碍。要做到这一点，该团队需要获得FDA的批准。然而，在2015年，国会取消了FDA对“有意制造或修改人类胚胎包含可遗传基因修改的研究”的拨款。

但这并没有阻止米塔利波夫继续他的工作。米塔利波夫表示，这种做法只是在美国得不到官方批准。当胚胎基因修复准备好进行临床试验时，将把它带到去一个允许进行此实验，但也有强大的法律和伦理监督的国家，比如英国。

他认为，不继续研究和测试实验室中的胚胎修复技术，实际上是不负责任的。这是因为一旦研究成果发表，想法就已出现，并在每项研究的方法部分都有说明。

米塔利波夫说：“当然，我们将以负责任的方式在适当的监督下进行。我们别无选择，我们必须这样做，研究已经开始，我们不能把它留给体外受精诊所来完成。”

阿马托说，当父母希望避免将遗传病传给孩子时，一种可行的选择是使用所谓的植入前遗传学诊断（PGD）进行体外受精。在PGD过程中，医生会检查每一个体外培养的胚胎，并剔除携带疾病的胚胎。

如果基因修复可以取代PGD，那么这个过程就不必发生。

虽然会有人类胚胎在这个研究过程中被创造出来并被丢弃，但从长远来看研究小组希望被丢弃的胚胎会越来越少。

设计胎儿即将到来？

米塔利波夫认为，在长达十年的时间里，我们不会看到合法的经过基因修复的人类婴儿，尽管贺建奎已经证明，有人可能会在没有科学审查和适当监督的情况下继续推进这项技术。

这是否会导致设计胎儿的出现？阿马托说：“不确定，现在科学家甚至都不知道理想特性（如智力或运动能力）背后的复杂遗传因素，所以从技术上讲，设计胎儿是不可行的。但有些人会说这是一种逃避，也许有一天我们会知道这些遗传因素。我认为设计婴儿还差得远，但也不会太遥远。研究人员不应该考虑现在就采取措施来限制可以设计婴儿的技术。”