局部微创消融治疗原发性肺癌的临床疗效的比较：一项网状Meta 分析△

张依品，连岩岩，上官子妍，郝万山，姜敏

1北京中医药大学，北京100029

2北京中医药大学东方医院肿瘤科，北京1000780

肺癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]，局部外科手术切除是早期肺癌患者的主要治疗手段，但由于肺癌的早期症状不明显，多数患者发现时已处于中晚期，失去了手术切除的机会。中晚期肺癌一线治疗方法仍是以含铂双药为主的化疗方案，但不良反应明显，部分患者难以耐受。目前，临床逐渐形成了以全身化疗联合局部消融的综合治疗模式，通过局部微创消融可精准治疗靶病灶以迅速降低肿瘤负荷。与单独全身化疗或微创消融相比，联合治疗能够改善生活质量，延长生存期。局部消融术种类多，临床应用较为成熟的局部消融技术主要包括冷消融（氩氦刀、康博刀等）和热消融（射频消融、微波消融等），各自优势不尽相同，通过数据库检索发现关于这3 种局部消融术疗效差异的报道较少，因此，本研究选取临床较为常用的冷冻消融、射频消融和微波消融及各自联合化疗的临床研究作为研究对象，采用贝叶斯网状Meta 分析方法比较其疗效差异，旨在为临床提供可靠的循证医学证据，现报道如下。

1 研究方法

1.1 检索策略

全面检索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、万方、维普、CNKI 等数据库，检索期限为2016 年1 月至2020 年7 月，采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词为“氩氦刀”“冷冻消融”“射频消融”“微波消融”“肺癌”；英文检 索 词 为“radiofrequency ablation”“cryosurgery”“cryoablation”“microwave ablation”“thermal ablation”“lung neoplasms”等。符合要求的文献纳入标准：①随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或 临 床 对 照 试 验（clinical controlled trial，CCT）；②一般资料完整，试验方法相似且数据完整；③研究对象均经病理学诊断确诊为原发性肺癌；④治疗组为单独使用微创消融或联合化疗，对照组为全身化疗（具体化疗方案不予限制）或另一种微创消融。排除标准：①研究对象为肺转移瘤；②对照组采用微创消融和化疗以外其他治疗的研究；③医疗器械参数比较、同种局部消融术不同术式比较、自身对照或未设置对照组、治疗组或对照组干预措施非标准治疗；④学位论文、综述、案例报道、无法获取全文等。结局指标：依据实体瘤疗效评价标准1.1 版（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）或 世 界 卫 生 组 织（WHO）实体瘤疗效评价标准的疾病控制率（disease control rate，DCR）或生存率。

1.2 文献筛选、数据提取和质量评价

采用Endnote 9.1 对检索的文献进行筛选、管理，剔除重复文献，然后分别由两名研究者根据事先制订的纳入和排除标准，通过阅读文献摘要及全文进一步筛选合格的文献，若存在分歧，可通过双方讨论或邀请第三名研究者协助解决。数据提取内容包括：作者、发表时间、治疗组及对照组样本量、例数、年龄、性别、肿瘤分期、基线可比性、干预措施、结局指标等。本研究纳入的研究均为RCT 或CCT，根据Cochrane 系统评价手册对本研究纳入的文献进行质量评价。评价要素涉及随机方法是否合理、是否采用盲法、分配是否隐藏、结果资料是否完整、是否有选择性结局报告及其他偏倚来源等方面，每项要素的评价分为“低风险、不确定、高风险”3 个等级。需要特别说明的是，本研究纳入试验的干预措施涉及局部消融术与化疗，这增加了盲法实施的困难，故研究者在评价文献质量时将盲法均评价为低风险。

1.3 统计学方法

采用ADDIS 1.16.8 软件对所有数据进行网状Meta 分析，该软件可通过指令调用基于贝叶斯的马尔科夫链·蒙特卡罗（Markov chain Monte Carlo，MCMC）算法的随机效应模型对数据结果的进行先验概率的评估与处理。在ADDIS 软件的模型拟合过程中，本研究设置采用4条链、迭代次数50 000（前20 000 次退火），步长为10。迭代的收敛性通过潜在标尺缩减参数（potential scale reduction factor，PSRF）评价，若PSRF＜1.03 则说明收敛性良好，模型稳固。不一致性分析包括不一致性模型检验与节点劈裂分析，用于检验在包含闭环的网状结构中间接比较结果与直接比较结果的一致程度，当不一致性因子接近0 且95%CI 包含0 时提示未发现明显的不一致性，节点劈裂分析P＞0.05 时亦提示未发现明显不一致性，此时一致性模型分析所得结果的可信度高。二分类资料结局指标采用比值比（odds ratio，OR）评价，以P＜0.05 和95%CI不包含1 作为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究选择及其特征

通过初步检索，本研究共筛选出279 项研究，剔除重复文献148 篇，通过阅读题目和摘要剔除71篇不相关文献，剩余60 篇进行全文阅读剔除32篇，最终纳入28 项研究[2-29]，其中1 篇研究[27]为来自意大利的多中心RCT，其余研究均为来自中国的RCT/CCT；1 项[20]研究为CCT，其余均为RCT；14 项[2-5,7,10,12,18-20,23,26-28]具体报道了随机分组方法，2项[19-20]采用半随机方法分组，余均为随机数字表法，3 项[8,11,25]研究提及盲法，其余研究均未描述盲法使用情况，但在本研究中是否采用盲法对结果判读影响不大，所有研究均无选择性报告及其他偏倚情况。纳入的28 项研究中共2336 例患者。（表1）

2.2 异质性检验与不一致性分析

对结局指标分别进行异质性检验和不一致性分析。基于传统Meta 分析，以P＞0.1、I2＜50%为检验水准进行异质性检验，结果显示研究间同质性好。一致性模型迭代分析显示，PSRF＜1.03，提示模型收敛性良好；不一致性模型检验结果显示，不一致性因子接近0 且95%CI 包含0，节点劈裂分析结果P＞0.05，提示未发现明显不一致性，因此，在一致性模型下进行网状Meta 分析得到的间接比较结果可信度较高。

2.3 网状Meta 分析结果

以肿瘤控制率为结局指标，网状Meta 分析结果显示，共纳入24 项[2-12,14,16-23,25-26,28-29]研究，2099 例患者。网状Meta 分析结果显示，冷冻消融联合化疗（OR=4.22，95%CI：2.03～9.72）、射频消融联合化疗（OR=3.80，95%CI：2.35～6.15）、微波消融联合化疗（OR=4.28，95%CI：2.20～8.85）、微波消融（OR=2.47，95%CI：1.22～5.12）治疗肺癌患者的DCR 均优于全身化疗，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与全身化疗相比，冷冻消融、射频消融治疗肺癌患者的DCR 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。冷冻消融、射频消融和微波消融治疗肺癌患者的DCR 比较，冷冻消融联合化疗、射频消融联合化疗、微波消融联合化疗治疗肺癌患者的DCR 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。联合疗法与单纯消融结果显示，冷冻消融联合化疗治疗肺癌患者的DCR 优 于 冷 冻 消 融（OR=2.91，95%CI：1.16～7.23）、射频消融联合化疗治疗肺癌患者的DCR 优于射频消融（OR=3.89，95%CI：1.75～8.88），差异均有统计学意义（P＜0.05）；但微波消融联合化疗与微波消融治疗肺癌患者的DCR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

以1 年生存率为结局指标，共纳入研究11项[10-11,16,18,20,22,26,29,32-33,36]，878 例患者，网状Meta 分析结果显示，接受微波消融联合化疗治疗的肺癌患者的1 年生存率高于全身化疗，差异有统计学意义（OR=3.46，95%CI：1.71～6.86）；与全身化疗相比，冷冻消融联合化疗（OR=4.31，95%CI：0.92～21.93）、射频消融联合化疗（OR=2.82，95%CI：0.97～8.18）治疗肺癌患者的1 年生存率与全身化疗比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），冷冻消融、射频消融和微波消融治疗肺癌的1 年生存率比较，冷冻消融联合化疗、射频消融联合化疗、微波消融联合化疗治疗肺癌的1 年生存率比较，联合疗法与单纯消融治疗肺癌患者的1 年生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

2.4 等级概率排序比较

等级概率排序结果显示，在3 种联合疗法中，微波消融联合化疗（39%）和冷冻消融联合化疗（38%）在提高肺癌患者DCR 方面极有可能无明显差异，且均优于射频消融联合化疗；提高肺癌患者的1 年生存率方面，疗效排名由高到低依次为冷冻消融联合化疗、微波消融联合化疗、射频消融联合化疗。三种单纯微创消融疗法中，由高到低提高肺癌患者DCR 的疗法依次为微波消融、冷冻消融、射频消融；由高到低提高肺癌患者1年生存率的疗法依次为微波消融、射频消融、冷冻消融。（表3、表4）

表2 以DCR 和1 年生存率为结局指标的一致性分析结果[OR（95%CI）]

2.5 发表偏倚

比较-校正漏斗图可识别纳入研究存在小样本效应的可能性，图示分布对称性尚可，存在少数呈不对称分布，纳入研究可能不存在小样本效应，本研究可能不存在发表偏倚，研究结果的可信度较高。（图1）

3 讨论

DCR 是肿瘤进展的指标，体现临床获益率，其可较好地反映恶性肿瘤控制情况；生存率则可反映治疗方法的远期疗效。但由于文献质量不同及可能存在的小样本效应等因素，网状Meta 分析的结果和等级概率排序结果可能会存在矛盾，因此，在分析结果时应综合考量。

表3 射频消融、冷冻消融、微波消融单独或联合治疗肺癌的DCR 等级概率排序（%）

本研究网状Meta 分析结果显示，在提高DCR上，局部消融联合全身化疗的综合治疗模式的效果优于单一化疗，3 种局部消融联合化疗在提高患者DCR 方面无明显差异，但微波消融联合化疗和冷冻消融联合化疗的疗效极有可能较为接近，且均优于射频消融联合化疗。3 种微创消融单独应用的疗效亦无明显差异，但与局部消融单独应用相比，联合疗法的疗效更好。在提高1 年生存率方面，不论联合治疗、化疗或单独局部消融治疗均未显示出明显的差异，但冷冻消融联合化疗极有可能优于射频消融联合化疗和微波消融联合化疗；且与局部消融单独应用相比，联合疗法的疗效更好。

虽然冷消融治疗实体瘤已有二十多年的历史，但有学者认为，冷冻消融不完全可能会导致肿瘤残留，这可能是引起肿瘤快速进展的危险因素之一[30]。早在20 世纪60 年代，已有学者通过动物实验证实，冷消融后机体会产生抗肿瘤免疫效应从而杀伤残存靶肿瘤及全身其他部位的肿瘤，这种被激活的免疫效应称为“远位效应”[31]。但上述远位效应的产生机制尚未完全清楚，有理论[31]认为，冷消融导致的坏死肿瘤细胞被机体自身吸收后可形成大量肿瘤特异性抗原，由抗原呈递细胞处理并呈递，激活肿瘤特异性T 细胞，产生抗肿瘤免疫作用，从而使消融后远处转移和术区残留病灶消失。此外，濒死的肿瘤细胞可能会释放包括促炎细胞因子和核蛋白在内的“危险信号”，它们会吸引并激活嗜中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞，活化的自然杀伤细胞亦能直接裂解靶肿瘤细胞。局部消融治疗后引起免疫细胞数目或比例变化这一现象已被多项研究证实，且在比较冷消融与射频消融对免疫功能的影响后发现，冷消融提高免疫功能的效果更显著。

从中医角度看，“阴阳”为辨证总纲，肿瘤局部代谢旺盛、生长速度快、易于走窜、耗伐气血，局部辨证多为“阳证”。临床部分肿瘤明显处于热毒亢盛状态，其无限增殖、浸润、转移的能力提示该组织具有异常的阳动之性。“热者寒之”是中医的基本治疗原则，因此使用冷消融治疗肿瘤可以使阴寒之物直达热病之所，使有形之热邪得以消散。此外，“寒主收引”，对易转移、流窜的癌毒之邪施以冷消融之“寒法”治疗能克制其转移性。无论是冷消融，还是以射频消融、微波消融为主的热消融，均属于能量消融，均是利用温度产生的物理热-生物学效应杀伤肿瘤组织。微创消融对局部瘤体的毁损效果是一定的，但从中医上讲，冷、热消融二者“寒热”属性完全相反，可认为是具有“大寒”或“大热”属性的“现代九针”。微创消融本身属于现代科技进步的产物，但如何运用则取决于背后指导的理论，可以认为具有不同寒热属性的局部消融是对中医理论、中医概念的具化，也是对中医外科学的技术性升级，临床应用时应该针对局部肿瘤的属性进行选择。

近年来，中晚期肺癌的治疗逐渐受到关注，相关研究不断发表，但临床研究质量参差不齐，证据水平普遍较低。今后应纳入更严谨的大样本、多中心的RCT 加以验证，使用规范化、标准化的疗效判定标准来进行评判，同时应选择主观因素影响较小的疗效指标，网状Meta 分析应纳入严格按照试验报告统一标准（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）声明进行设计与实施的RCT 从而为临床提供可靠的循证依据。

中医理论传承千年，在当下医疗技术飞速发展、医疗设备不断更新换代的大背景下，应有效利用新技术、新设备发展中医，使中医理论得到现代化延展。中医寒热理论指导冷、热消融用于临床治疗是中医现代化的一次牛刀小试。希望现代医学与中医学有机结合，为今后临床工作提供更多的融合中医理论指导的治疗方案。

本研究采用网状Meta 分析比较了冷冻消融、射频消融和微波消融及其联合化疗方案治疗原发性肺癌的临床疗效，并结合等级概率算法给出了3种疗法的疗效优劣排序，为临床治疗选择提供了高级别的循证医学证据。但纳入文献的质量评价显示文献质量偏低，多数研究未完全报道随机方法、分配隐藏等、随访期间的删失数据不完整等因素均会对研究结果产生影响，结果可信度降低。此外，生存分析相关报道较少，无法进行预后分析。肿瘤大小、疾病分期、患者自身免疫能力等均是影响预后的因素，期待探讨上述因素的更多高质量研究越来越多，使疗效的评价更全面更精准。

综上所述，联合疗法的疗效优于单独应用化疗或微创消融，冷冻消融和微波消融在控制肿瘤进展方面的效果更好，但在提高远期生存率方面无明显差异，但冷冻消融联合化疗有可能是更好的临床选择。值得注意的是，本结论仍需高质量随机对照研究予以进一步验证，并建议结合临床具体情况合理选择治疗方式。