他克莫司(tacrolimus)

1概述

他克莫司是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，并为中国、日本和加拿大等国家的NTIDs目录所收载[1-2]。在临床工作中，他克莫司也属于常用的NTIDs[3]。

他克莫司为钙调磷酸酶抑制剂，1994年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于肝脏移植，1997年被批准用于肾脏移植，1999年在我国上市[4-5]。他克莫司可抑制T细胞内钙依赖性信号转导通路，从而阻止一系列淋巴因子的基因转录，常用于预防肝脏和/或肾脏移植术后移植物排斥反应[6]。该药为我国医保用药[7]，目前已成为肝脏移植和肾脏移植受者的主要免疫抑制剂[8-9]。2009年，改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南推荐他克莫司为肾移植术后一线基础用药[10]。

2安全用药提示

2.1替换使用

有关替换使用的研究发现，他克莫司仿制药与原研药的理化特性和药代动力学参数不同；此外，替换为仿制药后需要更频繁地进行剂量调整，且排斥反应的发生率及处理排斥反应的医疗成本均相应增加[11-17]。在实体器官移植受者中，支持免疫抑制剂仿制药与原研药临床等效的数据有限。而且，在仿制药彼此之间并未进行生物等效性研究，临床实践中多个不同免疫抑制剂仿制药之间的替换是另一大隐患[18]。因此，《加拿大实体器官移植免疫抑制剂仿制药的应用观点》[18]、《美国肾脏病白皮书（移植中的药物替换）》[19]、《欧洲器官移植学会咨询委员会免疫抑制剂仿制品替代应用的建议》[20]、《他克莫司个体化治疗治疗药物监测专家共识》[21]等多国权威指南/共识，对于免疫抑制仿制药的临床应用都持谨慎观点。

2.2警示

對他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者禁用，对他克莫司任何成分过敏者也禁用[6]。

2.3治疗监测

他克莫司作为NTIDs，其半衰期个体差异大：健康受试者全血平均半衰期约为43 h；成人和儿童肝脏移植患者，平均半衰期分别为11.7 h和12.4 h；而成人肾移植患者为15.6 h。他克莫司全血谷浓度维持在20 ng/mL以下时，大多数患者临床状况可控。肝脏移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为10～15 ng/mL，第2～3个月为7～11 ng/mL，3个月后为5.0～8.0 ng/mL并维持。肾脏移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为6～15 ng/ mL，第2～3个月为8～15 ng/mL，第4～6个月为7～12 ng/mL，6个月后为5～10 ng/mL并维持。服用他克莫司的患者感染风险增加（病毒、细菌、真菌和原虫）；已有的感染可能会加重，也可能发生全身感染或局部感染。已报道有良性和恶性肿瘤包括EB病毒相关的淋巴组织增生和皮肤恶性肿瘤，可能与他克莫司治疗相关。其他常见（发生频率≥1/10）的不良反应包括高血糖、糖尿病、高钾血症、失眠、震颤、头痛、高血压、腹泻、恶心、肾脏损伤等。对使用他克莫司患者需进行血药浓度监测[6]。

2.4相互作用

他克莫司经肝脏CYP3A4酶代谢；也有证据表明通过肠壁中的CYP3A4酶进行胃肠代谢。合用其他已知能抑制或诱导CYP3A4酶的药物或草药可能影响他克莫司的代谢，从而增加或降低他克莫司的血浓度。

增加他克莫司血药浓度药物：①与抗真菌药物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、大环内酯类红霉素、HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦）或HCV蛋白酶抑制剂（如特拉匹韦、博赛泼维）发生较强的相互作用，与这些药物合用时，几乎所有的患者都需要降低他克莫司的剂量；②与克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地尔硫？、维拉帕米、胺碘酮、达那唑、炔雌醇、奥美拉唑、萘法唑酮和含有华中五味子（Schisandra spenanthera）提取物的中药疗法发生较弱的相互作用；③体外实验表明，溴隐亭、可的松、氨苯砜，麦角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑，咪达唑仑、尼伐地平、炔诺酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃霉素是他克莫司代谢的潜在抑制剂；④葡萄柚汁能增加他克莫司血药浓度，应避免同时服用；⑤兰索拉唑和环孢素能潜在抑制由CYP3A4介导的他克莫司代谢，使其全血浓度升高；⑥他克莫司与血浆蛋白广泛结合。应考虑到与其他已知对血浆蛋白具有高亲和力的药品的可能相互作用[如非甾体抗炎药（NSAIDs）、口服抗凝剂或口服降糖药]；⑦其他可增加他克莫司全身暴露量的有潜在相互作用的药物包括促动力药甲氧氯普胺、西咪替丁和氢氧化铝镁[6]。

降低他克莫司血药浓度药物：①与利福平、苯妥英或贯叶连翘（Hypericum perforatum）发生较强的相互作用，几乎所有患者可能都需要增加他克莫司的剂量；②与苯巴比妥发生有临床意义的相互作用；③维持剂量的激素表明能降低他克莫司血药浓度，给予高剂量泼尼松龙或甲泼尼龙治疗急性排斥能潜在增加或降低他克莫司血药浓度；④卡马西平、安乃近和异烟肼能潜在降低他克莫司浓度[6]。

其他有不利影响的相互作用：①将他克莫司与已知有肾毒性或神经毒性的药物同时服用，会增加这些毒性作用（如氨基糖苷类抗生素、解旋酶抑制剂、万古霉素、磺胺甲噁唑+甲氧苄啶、NSAIDs、更昔洛韦或阿昔洛韦、两性霉素B、布洛芬）；②他克莫司治疗可能引起高钾血症，或使原有的高钾血症加重，因此应避免高钾摄入或使用保钾利尿剂（如阿米洛利、氨苯蝶啶或螺内酯）；③免疫抑制剂可影响对疫苗的应答，他克莫司治疗期间接种疫苗可能效果较差。因此应避免使用减毒活疫苗[6]。

影响他克莫司血药浓度的药物/食物汇总如表1所示。

参考文献

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