克林霉素(clindamycin)

1概述

克林霉素（本文中指盐酸克林霉素胶囊）是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，并为中国、美国和日本等国家的NTIDs目录所收载[1-3]。

克林霉素属于抗生素类药物，为林可霉素的半合成衍生物，于1970年在美国首次上市[4]。该药针对的是由敏感厌氧菌引起的严重感染，适用于由链球菌、肺炎球菌和葡萄球菌等敏感菌株引起的感染，特别适用于对青霉素、头孢菌素或多种抗菌药物过敏的患者。其主要适应证为严重的呼吸道感染（如脓胸、厌氧菌性肺炎、肺脓肿），严重的皮肤和软组织感染，败血症，腹腔感染（如腹膜炎、腹腔内脓肿），女性盆腔和生殖道感染（如子宫内膜炎、非淋菌性输卵管卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎、术后阴道感染）等。另外，它对拟杆菌属、放线菌属等厌氧菌也有良好作用。

克林霉素在我国既为医保用药，又被列入国家基本药物目录[5]，还在《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识（2019更新版）》[6]中列为推荐药物，在《成人社区获得性肺炎基层诊疗指南（实践版·2018）》[7]中推荐作为针对吸入因素治疗时的联合药物，以及在美国感染病学会《皮肤和软组织感染诊治指南》[8]中被推荐使用。

2安全用药提示

2.1替換使用

目前国内获得克林霉素有效批文的生产厂家约有103家。根据国家仿制药质量和疗效一致性评价工作的要求，截至2020年11月，9家已经完成了药学及临床方面与原研制剂的一致性研究，通过了审评，理论上已具备替换条件，并收录进《中国上市药品目录集》[9]，具体如表1所示。

2.2警示

对本品或其他林可霉素类药物过敏者、1月龄以下新生儿禁用；肝功能不全、有胃肠疾病史者，4岁以下儿童，妊娠期及哺乳期妇女慎用。包括克林霉素在内的几乎所有的广谱抗菌药都会引起艰难梭菌（Clostridium difficile）相关性腹泻（CDAD），其严重程度可由轻度腹泻发展到致命性结肠炎。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群，导致艰难梭菌的过度生长[9-10]。

服用克林霉素后可能引起重度结肠炎，后者有致命风险。因此，本品只适用于毒性较低的抗菌药无法治疗的严重感染（详见适应证和用法）。克林霉素不得用于非细菌性感染，如大部分属于病毒所致的上呼吸道感染。

艰难梭菌可产生毒素A和毒素B，进而促进CDAD的发生。产超毒素的艰难梭菌菌株可导致CDAD发病率和死亡率增高，由于此时的感染会对抗菌药物治疗无效，最终可能需要采取结肠切除术进行治疗。对于使用抗生素后出现腹泻的所有患者应考虑CDAD。由于曾经有给予抗菌药物治疗超过2个月后发生CDAD的报道，因此有必要仔细询问病史。

若怀疑或已确诊为CDAD，则需要停用不针对艰难梭菌的抗菌治疗，需要根据临床指征适当地调节水和电解质，补充蛋白质，并给予针对艰难梭菌的抗菌治疗，必要时进行手术评估。

2.3治疗监测

根据经验，有一部分伴发重度疾病的老年患者对腹泻的耐受性较差。对该类患者使用克林霉素时，应监测其大便频率与性状的变化[9-10]。

肾病患者无需调整剂量。在中度及重度肝病患者体内，克林霉素半衰期延长，但根据研究推断，每隔8 h给药很难发生药物蓄积，因此肝病患者无需调整剂量，但在服药期间，应定期监测重度肝病患者的肝酶水平。

哺乳期妇女用药时母乳中克林霉素含量为0.7～3.8μg/ml，对于接受母乳喂养的婴儿，克林霉素可能会对其胃肠道菌群产生不良影响。如哺乳期妇女需口服或静脉注射克林霉素，不必停止哺乳，最好使用替代药。需对婴儿进行监测，观察可能对胃肠道菌群产生的不良影响，如腹泻、念珠菌病（鹅口疮、尿布疹）或便血（较罕见，提示可能为抗生素性结肠炎）。考虑母乳喂养对婴儿益处的同时，也应兼顾哺乳期妇女对克林霉素的临床需要以及克林霉素对母乳喂养婴儿的任何潜在不良反应。

当儿童（出生至16岁）患者服用本品时，应监测其器官功能。

克林霉素的临床研究未包括足够多的65岁及以上患者，尚不能确定该群体的不良反应是否与年轻患者有差异。已报告的其他临床经验表明，大多数抗生素治疗伴发的抗生素性结肠炎和腹泻（艰难梭菌所致）在老年人（>60岁）中发生率更高，且可能更严重。对于这些患者，应密切监测其腹泻情况。

克林霉素主要由CYP3A4代谢，CYP3A4的抑制剂可增加克林霉素的血药浓度。如本品与CYP3A4的强抑制剂合用，需监测不良反应。

2.4相互作用

（1）已有研究表明克林霉素具有神经肌肉阻滞性，可增强其他神经肌肉阻滞剂的作用，如增强吸入性麻醉药的神经肌肉阻断现象，导致骨骼肌软弱和呼吸抑制或麻痹（呼吸暂停），在手术中或术后同用时应注意。以上相互作用在口服克林霉素时的发生率比注射时明显为低。一旦发生此类现象，以抗胆碱酯酶药物或钙盐治疗可望有效。本品与抗肌无力药合用时将导致后者对骨骼肌的效果减弱。为控制重症肌无力的症状，在合用的疗程中抗肌无力药的剂量应予调整。（2）克林霉素主要由CYP3A4代谢，少量由CYP3A5代谢，CYP3A4和 CYP3A5的抑制剂均可增加克林霉素的血药浓度，而其诱导剂可降低克林霉素的血药浓度。如本品与CYP3A4的强抑制剂合用，需监测不良反应；如与CYP3A4的强诱导剂（如利福平）合用，需关注本品的有效性。体外研究表明，克林霉素不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6，仅中度抑制CYP3A4。（3）与抗蠕动止泻药同用时，克林霉素在疗程中甚至在疗程后数周有引起伴严重水样腹泻的伪膜性肠炎可能。因可使结肠内毒素延迟排出，从而导致腹泻延长和加剧，故与抗蠕动止泻药不宜同用。含白陶土止泻药和克林霉素同时口服，后者的吸收将显著减少，故两者不宜同时服用，须间隔一定时间（至少2 h）。（4）与阿片类镇痛药合用时，本品的呼吸抑制作用与阿片类的中枢呼吸抑制作用可因累加现象而有导致呼吸抑制延长或引起呼吸麻痹（呼吸暂停）的可能，故必须对患者进行密切观察或监护。（5）氯霉素或红霉素在靶位上均可置换本品，或阻抑后者与细菌核糖体50S亚基的结合，体外试验显示本品与红霉素具拮抗作用，故本品不宜与氯霉素或红霉素合用。

参考文献

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[7]中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会全科医学分会，等.成人社区获得性肺炎基层诊疗指南（实践版·2018）[J].中华全科医师杂志， 2019，18（2）：127-133.

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[9]国家食品药品监督管理总局药品审评中心.中国上市药品目录集[EB/OL].（2017-12-29）[2020-11-01].http：//list.cde. org.cn/index/lists.

[10] Pharmacia and Upjohn Company LLC. Cleocin hydrochlo‐ride-clindamycin hydrochloride capsule[Z].[2020-11-01].