左甲状腺素(levothyroxine)

1概述

左甲状腺素是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，已被中国、美国的NTIDs目录收录[1-2]。左甲状腺素为化学合成的甲状腺素（T4）左旋体，1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）将其列为新药管理（NDA）[3]。左甲状腺素与人甲状腺生成的T4相似，常用于甲状腺功能减退症（甲减）的替代治疗、甲状腺癌术后的抑制治疗。也可用于非毒性甲状腺肿（甲状腺功能正常）、甲状腺肿切除术后预防甲状腺肿复发、抗甲状腺药物治疗甲状腺功能亢进的辅助治疗和甲状腺抑制试验[4]。临床应用以甲减的替代治疗更常见。左甲状腺素既为我国医保用药[5]，又被列入国家基本药物目录[6]，是目前国内外专业指南公认的甲减的标准治疗方案[7-11]。

2安全用药提示

2.1替换使用

汇总4项国际甲状腺学会发布的指南和立场声明，发现均要求维持同一左甲状腺素品牌，以减少血药浓度的波动。如果需要替换左甲状腺素制剂（如替换为另一品牌或仿制药），应重新评估患者，在换药6周内监测促甲状腺激素（TSH），并根据需要进行用药剂量调整[10]。

2.2警示

以下患者禁用左甲状腺素：①对左甲状腺素制剂及其辅料过敏者；②未经治疗的肾上腺功能减退、垂体功能不全和甲状腺毒症；③急性心肌梗死、急性心肌炎或急性全心炎。妊娠期间，左甲状腺素不用于与抗甲状腺药物联用治疗甲状腺功能亢进[4]。如果超过个体的耐受剂量或过量服药，特别是由于治疗开始时剂量增加过快，可能出现一些甲状腺功能亢进的临床症状，包括心律失常（如心房颤动和期外收缩）、心动过速、心悸、心绞痛、头痛、肌肉无力和痉挛、潮红、发热、呕吐、月经紊乱、假脑瘤（头部受压感及眼胀）、震颤、坐立不安、失眠、多汗、体重下降和腹泻。在上述情况下，应该减少患者的每日剂量或停药几天。一旦上述症状消失后，患者应小心地重新开始药物治疗。

2.3治疗监测

2014年美国甲状腺学会（ATA）发布的《甲状腺功能减退症治疗指南》指出，当左甲状腺素治疗剂量调整4～6周后应重新评估TSH[8]。心脏病患者应以低剂量左甲状腺素起始并缓慢加量，并监测是否有心绞痛或其他心脏症状（如心动过速）发生。2017年《成人甲状腺功能减退症诊治指南》指出，补充左甲状腺素治疗初期，建议每间隔4～6周测定血清TSH及fT4；治疗达标后，至少需要每6～12个月复查一次上述指标[7]。

2.4相互作用

口服左甲状腺素后，大部分药物在空肠和回肠上段被吸收[4]，进入血液循环中超过99%会与血浆蛋白结合，以游离形式存在的T4浓度极低（约占总T4的0.03%），结合型和游离型甲状腺激素之间保持动态平衡，但只有游离的甲状腺激素才具有生物活性。80%的T4在外周组织脱碘，转化为活性更高的三碘甲腺原氨酸（T3）和无活性的反三碘甲腺原氨酸（rT3）[11]。由此，多种药物可以通过影响左甲状腺素的吸收、与血浆蛋白的结合、代谢、组织作用等各个环节，与左甲状腺素发生药物相互作用[4]，具体见表1。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a Narrow Therapeutic Index Drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of Sunitinib vs. Imatinib in cells from different tissues[J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

[3]Mateo RCI， Hennessey JV. Thyroxine and treatment of hypo‐thyroidism： seven decades of experience[J]. Endocrine， 2019， 66（1）：10-17.

[4]默克雪兰诺公司.左甲状腺素钠片（优甲乐？）说明书[Z].（2020-07-14）[2020-11-08].

[5]2019年国家医保药品目录（西药部分）[EB/OL].[2020-11-08].http：//www.nhsa.gov.cn/art/2019/11/28/art_14_ 2052.ht‐ml

[6]中华人民共和国国家卫生健康委员会.国家基本药物目录（2018年版）[EB/OL].[2020-11-08]. http：//www.nhc.gov.cn/ ewebeditor/uploadfile/2018/10/20181025183346942.pdf

[7]中华医学会内分泌学分会.成人甲状腺功能减退症诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2017，33（2）：167-180.

[8]Jonklaas J， Bianco AC， Bauer AJ， et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism： prepared by the American Thy‐roid Association task force on thyroid hormone replacement[J]. Thyroid， 2014， 24（12）：1670-1751.

[9]National Institute for Health and Care Excellence. NICE guideline Thyroid disease-assessment and management（NG145）[M/OL].NICE，2019. https：//www.nice.org.uk/guid‐ance/cg137/resources/thyroid-disease-assessment-and-man‐agement.

[10] Benvenga S， CarléA. Levothyroxine formulations： pharma‐cological and clinical implications of generic substitution[J]. Adv Ther， 2019， 36（Suppl 2）：59-71.

[11]朱大年，王庭槐.生理學[M].8版.北京：人民卫生出版社， 2013：388-397.