血小板淋巴细胞比值对于早产儿晚发型败血症的预测价值

黄经纬，徐露璐，周登余

（安徽医科大学第一附属医院新生儿科，合肥 230001）

晚发型新生儿败血症（Late-onset neonatal sepsis，LOS）是一种危及生命的疾病，尤其是早产儿；大约8%～30%的极低出生体重儿和40%的极低出生体重儿发生［1］。新生儿败血症的诊断是治疗中最具挑战性的方面之一。尽管早期诊断和治疗疑似败血症的新生儿是预防严重并发症的关键，但由于LOS 的临床症状不特异，尤其是早产儿，诊断LOS 很困难［2］。血培养是诊断新生儿败血症的金标准，但这一分析常受限于血样量小，等待结果的时间长，培养结果常出现假阴性等因素［3］。因此，各种生化标志物、血液学指标和评分系统被用来帮助对LOS 早产儿进行抗生素治疗的决策［4］。在成人研究中，血小板/淋巴细胞比率（platelet lymphocyte ratio，PLR）已用于确定败血症的存在和严重程度，并显示出较高的预测价值［5］。然而，对于新生儿，关于PLR 用于诊断感染或其他炎症的数据非常有限。因此，本研究的目的是评估PLR 对于早产儿LOS 的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究于2019 年1 月～2020 年6 月在安徽医科大学第一附属医院高新院区新生儿科重症监护室（NICU）进行。排除染色体异常或主要先天畸形的婴儿，或患有早发性新生儿败血症、围产期窒息或宫内生长受限的婴儿。所有入选婴儿的出生后年龄均在3 天以上，并有败血症的临床和实验室体征。在研究期间，新生儿重症监护室接纳了120 名出生体重≤1500 克的早产儿，其中80 名婴儿被认为符合研究条件，包括40 名婴儿被分为经培养证实的LOS 组，40 名被归入对照组。

1.2 败血症的定义 LOS 定义为败血症开始于生命72小时后［6］。败血症的诊断至少有2 个临床和2 个实验室标准，临床表现如下：高热（核心体温≥38℃）或低温<36℃或温度不稳定，心动过速（心率>160 次/min）或心动过缓（心率<100 次/min）或心律不稳，呼吸急促（呼吸频率> 60 次/min）或反复呼吸暂停>20 s，需氧量增加或呼吸机支持需求增加，怀疑存在胃残余物、腹胀、大便中有粗血或潜血，以及出现呼吸暂停/心动过缓、腹胀等危象，嗜睡和低血压，皮肤和皮下病变如斑点和硬肿。实验室标准为：白细胞计数<5 或>20×109细胞/L，未成熟与总中性粒细胞比率>0.2，血小板计数<100×109/L，CRP>10 mg/L，血培养阳性后确诊。

1.3 血液采样和化验 在对败血症进行初步实验室评估时采集血样。采集血样后，开始进行预防性抗生物治疗，直到获得结果。将外周血收集到含有乙二胺四乙酸的试管中，使用WBC 差分方法在Beckman LH 780 分析仪上对血小板和淋巴细胞计数，确定PLR。通过散射免疫比浊法（Beckman Coulter AU5800）分析血清CRP 水平。

1.4 治疗方法 当怀疑患有败血症时，对这些婴儿进行了经验性抗生素治疗，等待血培养结果。在本中心，早产儿LOS 的主要致病菌是凝固酶阴性葡萄球菌，常见病原体是金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌。抗生素组合由万古霉素和氨基糖苷/头孢菌素组成，同时等待病原体及其抗生素敏感性模式的分离。当获得培养结果和药敏试验结果时，应重新评估抗生素治疗方案。

1.5 统计分析 统计分析使用SPSS 19.0 进行。使用Student's 检验或Mann-Whitney U 检验比较连续变量。使用卡方检验或Fisher 精确检验对分类变量进行了分析。为了评估PLR 在LOS 中的预测价值，进行受试者操作特征曲线（ROC）分析。P<0.05 被认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较 参与研究的患者年龄在4 至28 天之间。 两组在人口统计学或临床特征方面均无差异（表1）。在LOS 组中，有23 名（57.5%）患者为经血培养证实的败血症，2 名（5%）被诊断为败血症合并肺炎，3 名（7.5%）被诊断为脑膜炎。经培养证实的败血症患者的血液培养中有16 例革兰氏阳性和7 例革兰氏阴性。LOS 组有11 例（27.5%）患有严重败血症，10 例（25%）有败血症性休克，6 例死于败血症。

表1 LOS组和对照组的临床特征

2.2 两组患者的一般资料比较 两组的白细胞和血小板水平相似。与对照组相比，LOS 组的PLR 显著降低（P<0.001），和CRP 显著增加（P<0.001）（表2）。

表2 LOS组和对照组的实验室结果比较

2.3 亚组分析 在严重败血症和败血症死亡方面，亚组分析显示不同LOS 组患者的PLR 水平具有显著差异（P<0.01）（表3）。

2.4 PLR 在LOS 中的预测价值分析 PLR 的临界点为71.78 时，其预测LOS 的灵敏度为73.5%，特异性为79.2%，准确率为76.4%，高于CRP 预测LOS 的能力（AUC：0.815 vs. 0.703）（图1A、E 和表4）。在亚组分析中，PLR 预测严重败血症的临界值为2.23，灵敏度为68.7%，特异性为90.6%；预测革兰氏阴性败血症的临界值为2.15，灵敏度为65.7%，特异性为58.2%；预测败血症死亡的临界值为2.23，灵敏度为90.2%，特异性为89.8%（图1B-D 和表4）。

表3 根据临床和微生物学特征对LOS组PLR和CRP水平比较

3 讨论

近年来，PLR 被认为是一种新的全身炎症指标，并且其可通过常规实验室数据计算获得［7］。本研究结果显示，合并LOS 的早产儿的PLR 水平显著高于对照组。我们还发现，PLR 是预测LOS 的一个有用的标志物，其操作曲线具有较高的AUC（0.815，95%CI：0.702-0.917），高于先前报告用于LOS 的CRP 和PCT 的AUC 值，表明PLR 是诊断早产儿LOS 的更可靠的指标。大多数常用的感染标志物，如CRP 和PCT，对排除感染是有用的，因为它们有很高的阴性预测准确率。然而，它们的阳性预测值相对较低［8］。最近，Kumar 等评价PCT 在新生儿医院感染性败血症诊断中的作用［9］，他们显示PCT 的AUC 为0.72（95%CI 为0.64-0.79），低于本研究中PLR 的AUC。此外，一些成人研究表明，在成人患者中，PLR 诊断败血症的准确率也高于PCT［10］。因此，PLR 是诊断早产儿LOS 有用的标志物。

表4 PLR在LOS中的预测价值分析

图1 PLR在LOS中的预测价值分析。（A）PLR预测LOS的ROC分析；（B）PLR预测严重败血症的ROC分析；（C）PLR预测革兰氏阴性的ROC分析；（D）PLR预测败血症死亡的ROC分析；CRP预测LOS的ROC分析。

对于新生儿败血症的诊断，很难获得所有患儿的血培养鉴定结果，而且这种鉴定只有在24-48 小时后才能得到结果［11］。由于早产儿免疫反应水平低，出现LOS 风险较高。如果不及早诊断会导致患儿死亡。因此对于新生婴儿，需要能够快速获得结果的诊断方法。尽管各种研究中出现了新的标记物，CRP 仍是许多NICUs 首选的生物标志物。研究显示，血清CRP 在1.5～20 mg/L 范围内表现出不同的动力学和临界值变化，其可能与婴儿怀孕周数和体重不同而产生的动力学不同有关［12］。本研究中，CRP 在4.26 mg/L 的临界值时具有较高的LOS 预测价值，然而其特异性较低，仅为25.0%。与CRP 相比，PLR 是一种快速、简便的检测LOS 方法，因为其AUC 和特异性明显提高（AUC：0.795 vs. 0.703，特异性：79.2% vs. 25.0%）。

目前，成人研究显示PLR、败血症性休克和成人患者的死亡率之间可能存在关系［5］。在Ahmed 等研究中，23 例败血症新生儿的PLR 值明显低于健康婴儿的PLR值，同时观察到在临界点为75.7 时，敏感性和特异性分别为80%和57.1%。在本试验中，PLR 的临界点为71.78，敏感性为73.5%，特异性为79.2%。关于临界值的差异，我们认为，由于本研究的所有婴儿都是早产婴儿，而且他们的出生体重较低，所以特异性水平较高，临界值较低。成人研究证实了PLR 可以作为确定感染疾病严重程度的预测因子，并被用于鉴别细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎，以及指定社区源性肺炎［5］。在进一步的亚组分析中，我们发现PLR 水平可能与LOS 组患者中严重败血症和败血症死亡有关，并且PLR 水平在预测严重败血症和败血症死亡方面具有较高的预测价值，表明PLR 在检测疾病严重程度和预后方面具有一定有效性。然而，研究并未发现PLR 水平与革兰氏阴性败血症之间的关系，这可能是由于革兰氏败血症的确诊病例数量较少。

患有LOS 的早产儿的PLR 水平显著升高，其可以作为早产儿LOS 预测和判断疾病严重程度和预后的可靠生物标志物。然而，这些发现还需要进一步的前瞻性研究中来证实。