血清CA-125、HE-4及NLR、PLR在子宫内膜异位症中的表达及其诊断价值

邱衎 梁宗文 王丹菡 徐肖文

[摘要] 目的 回顾性分析子宫内膜异位症患者血清中糖链抗原125（CA-125）、人附睾蛋白4（HE-4）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）及血小板与淋巴细胞比值（PLR）的表达及其诊断价值。 方法 收集2019 年1月～2020年1月在温州医科大学附属第二医院妇科行腹腔镜手术后病理结果确诊为子宫内膜异位症的患者118例（EMS组），选取同时段健康体检女性50例为对照组，回顾性分析各组血清中CA-125、HE-4 及中性粒细胞及血小板分别与淋巴细胞的比值，分析上述四个标记物的表达及其之间相关性。运用受试者工作特征曲线（ROC）分析比较四个指标单独及联合检测对子宫内膜异位症的价值。 结果 子宫内膜异位症患者血清中CA-125、HE-4 和NLR、PLR的表达水平高于对照组，CA-125和NLR水平随着子宫内膜异位症分期的加重而升高（P<0.05）。四指标单独回归模型中ROC曲线下面积（AUC）是CA-125（0.927）最高，NLR单独诊断的面积最小（0.628），CA-125、HE-4及PLR的联合回归模型中ROC曲线下面积（AUC）为0.937，大于各指标单独诊断时的面积。 结论 CA-125、HE-4 和NLR、PLR对子宫内膜异位症均有潜在应用价值，CA-125和NLR对子宫内膜异位症的病情发展有较高应用价值，同时联合CA-125、HE-4 和PLR对子宫内膜异位症诊断有一定的应用价值。

[关键词] 糖链抗原-125;人附睾蛋白-4;中性粒细胞与淋巴细胞比值;血小板与淋巴细胞比值;子宫内膜异位症

[中图分类号] R271.9          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）33-0017-04

[Abstract] Objective To retrospectively analyze the expression and diagnostic value of serum glucose chain antigen 125（CA-125）， human epididymal protein 4（HE-4）， neutrophil to lymphocyte ratio （NLR）， and platelet to lymphocyte ratio （PLR） in endometriosis patients. Methods A total of 118 patients with endometriosis confirmed by pathological results after laparoscopic surgery in the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from January 2019 to January 2020 were collected（EMS group）. Fifty health check-up women at the same time period were selected as the control group. The serum CA-125， HE-4， NLR， and PLR in each group were retrospectively analyzed. The expression of the above four markers and their correlations were analyzed. The receiver operating characteristic curve（ROC） analysis was used to compare the value of the four indicators alone and in combination for endometriosis. Results The serum levels of CA-125， HE-4， NLR， and PLR in patients with endometriosis were higher than those in the control group， and the levels of CA-125 and NLR increased with the progression of endometriosis（P<0.05）. The area under ROC curve（AUC） of the four independent regression models was the highest in CA-125（0.927）， the lowest in NLR（0.628）. The area under the ROC curve（AUC） of the combined regression models of CA-125， HE-4， and PLR was 0.937， larger than the area when each indicator was separately diagnosed. Conclusion CA-125， HE-4， NLR， and PLR have potential application value in endometriosis. CA-125 and NLR have high application value in the development of endometriosis. The combination of CA-125， HE-4， and PLR has specific application value in the diagnosis of endometriosis.

[Key words] Sugar chain antigen-125; Human epididymal protein-4; Neutrophil to lymphocyte ratio; Ratio of Platelet to lymphocyte; Endometriosis

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMS）是在子宫体以外的部位出现子宫内膜组织（腺体和间质），引起女性盆腔痛、痛经、性交痛和不孕等临床症状，严重影响女性健康和生活质量，而且该病的发病机制不明，现有的研究显示，其可能与遗传免疫、炎症、细胞增殖与凋亡、血管的新生等有关[1-3]。有数据显示，子宫内膜异位症患者的不孕率高达50%，在原因不明的不孕患者中，最终被确诊为子宫内膜异位症占30%～40%[4]。有研究者认为子宫内膜异位症早期给予积极的手术干预治疗，可以使妊娠率提高到69.3%[5]。因此寻找早期非介入性手段诊断子宫内膜异位症是国内外研究者的共同目标。本文通过回顾性分析，研究CA-125、HE-4 和NLR、PLR与子宫内膜异位症的关系及诊断意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019 年1 月～2020 年1月在温州医科大学附属第二医院妇科行腹腔镜手术后病理确诊为子宫内膜异位症的患者作为研究对象（EMS组），收集信息，共118例，其中以ASRM修正子宫内膜异位症分期法对子宫内膜异位症患者进行分期，Ⅰ～Ⅱ期为轻度组（40 例），Ⅲ～Ⅳ期为重度组（78例）;选取健康体检女性50例为对照组，两组患者的临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准[6]：腹腔镜手术后经病理组织学确诊，资料齐全，符合子宫内膜异位症的临床诊断标准。排除标准[7]：合并子宫腺肌病或其他恶性肿瘤;合并其他内外科急性感染性炎症;合并肝肾功能损害;治疗6个月内没有使用过激素类药物。本研究经过医院医学伦理委员会评审通过。

1.2 检测方法

采集术前静脉血，离心后收集上清，血清CA-125通过DXI800分析仪采用化学发光酶免疫分析法进行定量检测。采用酶联免疫吸附测定法检测HE4，试剂盒为上海盈公生物技术有限公司生产。采用Sysmex XE-2100定量（日本，科尔比）血液分析仪检测血常规，通过中性粒细胞与淋巴细胞绝对值比值得出NLR，血小板与淋巴细胞绝对值比值得出PLR。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析，计量资料行正态和方差齐性检验，符合正态分布的数据以（x±s）表示，采用t检验，各指标间的相关性采用Spearman等级相关分析。依据各指标绘制受试者工作特征（ROC）曲线，并计算曲线下的面积（AUC），联合指标采用Logistic回归模型进行预测，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组CA-125、HE-4 和NLR、PLR的表达水平比较

EMS组患者的CA-125、HE-4 和NLR、PLR表达水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 EMS轻度组与重度组中各指标表达水平比较

CA-125及NLR在重度组的表达中高于轻度组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 EMS组中各指标相关分析

血清CA-125与HE4、NLR及PLR表达呈正相关（r=0.28，P=0.002;r=0.26，P=0.004;r=0.258，P=0.005）。

2.4 CA-125、HE-4 和NLR、PLR对内异症诊断价值分析

將内异症组与非内异症组中的因子CA-125、HE-4、NLR及PLR绘制成ROC曲线， CA-125诊断准确性较高（AUC>0.9），PLR及HE-4诊断的准确性均中等（0.7

3 讨论

现阶段诊断子宫内膜异位症的“金标准”仍然是腹腔镜检查结合病理诊断，然而腹腔镜检查是有创的，且会推迟子宫内膜异位症的诊断，而EMS早期无特异性的临床表现，同样导致该病被延迟诊断8～12年[8]。所以现在找到用于早期诊断子宫内膜异位症的无创伤的生物标志物是众多研究者的研究目标[9]。也已被世界子宫内膜异位症学会（WES）和世界子宫内膜异位症研究基金会（WERF）定义为研究重点。尽管现已进行了数十载的研究探索，但用于单独诊断子宫内膜异位症的生物标志物尚未被发现[10]。

糖链抗原125（Carbohydrate antigen-125，CA-125）常用于诊断EMS，但其特异度及灵敏度受到一定限制。近年研究提示，在各阶段的子宫内膜异位症患者中CA-125表达大多都处于升高状态，在妇科其他疾病中依然表达升高以下而导致其特异性较低，敏感性受到限制[11，12]。

人附睾分泌蛋白因子4（Human epididymis protein-4，HE-4）作为近年来新发现的肿瘤标记物，越来越受到重视，研究发现在多种肿瘤组织中HE-4是高表达的，考虑可能是在促进肿瘤细胞浸润、转移及血管生成中发挥作用[13]。因为子宫内膜异位症与肿瘤疾病一样，具有侵袭性、易转移和复发等类肿瘤特性，HE-4可能在子宫内膜细胞异位过程中的转移、浸润、血管新生、黏附等过程中发挥作用[14-15]。王艳婷[16]发现在异位内膜r-AFS分期中高分期的HE-4表达高于低分期的表达。任俊英等[17]发现在异位的子宫内膜及正常的子宫内膜中，HE-4在增生期的内膜中表达高于分泌期，预示着增生期的子宫内膜较分泌期的子宫内膜更易侵袭及迁移。

现阶段越来越多的研究证明，在子宫内膜异位症的发生发展中，免疫与炎症因素起重要作用，而中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）可作为一种新的炎症指标用于辅助诊断子宫内膜异位症[18]。SiHyun等[19]发现子宫内膜异位症患者血清中性粒细胞和单核细胞升高，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞下降，NLR值升高。孙文杰等[20]发现在子宫内膜异位组中NLR的水平高于正常组，但在轻度和重度EMS中表达无差异，提示NLR可能参与子宫内膜异位的发生，但与病情严重无关。有研究表明，NLR值测定在早期子宫内膜异位症诊断中明显优于CA-125测定[21]，因此，NLR对EMS诊断有一定潜在应用价值。

目前有研究表明血小板计数可能成为卵巢恶性肿瘤的不良预后指标，且可能协助CA-125在恶性肿瘤疾病中提高早期诊断率、预估手术风险，监测术后复发及评估预后等发挥作用[22]。同样，作为炎症指标，PLR可作为评判急性胰腺炎、胃肠道恶性肿瘤、卵巢恶性肿瘤等预后的指标[23]。有很多文献报道，在内异症患者中血小板升高和淋巴细胞下降，且在EMS患者中，血小板功能存在异常[24]。那么血小板与淋巴细胞比值（Platelet-to-lymphocyte，PLR）作为炎症指标，是否在诊断子宫内膜异位症中与NLR一样，有很好的应用价值呢？

本研究结果显示，子宫内膜异位症患者血清中CA-125、HE-4和NLR、PLR的表达均高于对照组，提示CA-125、HE-4和NLR、PLR在子宫内膜异位症诊断中均具有应用价值。CA-125和NLR水平随着子宫内膜异位症分期加重而增高（P<0.05），提示HE-4和PLR可能与子宫内膜异位症的严重程度不相关。子宫内膜异位症组中血清CA-125与HE-4、NLR、PLR表达水平均呈正相关（r=0.334，P=0.000;r=0.238，P=0.009;r=0.258，P=0.005）。四指标单独回归模型中ROC曲线下面积（AUC）是CA-125（0.927）最高，NLR单独诊断的面积最小（0.628），诊断价值最小，CA-125、HE-4及PLR的联合回归模型中ROC 曲线下面积（AUC）为0.937，均大于各指标单独诊断时的面积，有一定的应用价值。结合目前并没有明确的标记物及明确的诊断值来诊断子宫内膜异位症，联合指标的诊断可以为EMS指明新方向，且在寻求诊断EMS的严重程度上提高新的思路，以利于疾病的治疗及预后。

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（收稿日期：2020-05-12）