达托霉素治疗革兰阳性菌脓毒症的临床疗效

孙 强 王丽环 王 伟

1.天津市人民医院重症医学科，天津 300121；2.天津市红桥医院内三科，天津 300131

脓毒症（sepsis）的发病率与死亡率居高不下，而决定其预后的关键因素是感染能否得到有效的控制。近年来相关研究显示[1-2]，革兰阳性菌在脓毒症患者中的检出率呈上升的趋势，且其耐药状况严重，是造成脓毒症患者死亡的重要致病菌[3-6]。达托霉素（ daptomycin）是近年来应用于临床的环脂肽类抗生素，对革兰阳性菌具有良好的抗菌活性且作用迅速，被批准用于革兰阳性菌引起的皮肤软组织感染、血行感染等，但达托霉素对革兰阳性菌所致脓毒症临床疗效的研究报道不多。本研究通过回顾性分析天津市人民医院应用达托霉素治疗脓毒症患者的临床资料，并与万古霉素进行比较，探讨达托霉素治疗革兰阳性菌所致脓毒症的疗效及临床应用前景。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月～2019年6月就诊于天津市人民医院确诊为革兰阳性菌感染并应用达托霉素（daptomycin， 美国阿斯利康产品，J20140146）与万古霉素（vancomycin，礼来公司产品，H20080356）治疗的患者。入选标准：（1）达托霉素/万古霉素治疗时间超过72h；（2）符合脓毒症3.0诊断标准[1]；（3）符合革兰阳性菌感染确诊标准：发热、抗革兰阴性菌治疗3d感染症状体征无改善并找到病原学依据。本研究共纳入符合入选诊断标准的患者54例，其中应用达托霉素治疗的患者29例，男、女分别为16例、13例，平均年龄（62.0±11.7）岁，万古霉素组25例，男、女分别为15例、10例，平均年龄（63.5±10.7）岁。所有患者快速序贯器官衰竭评分（qSOFA评分）均≥2，其中需要机械通气者13例，使用升压药物者32例；合并肾功能不全8例、高血压9例、2型糖尿病7例、慢性阻塞性肺疾病5例，其他基础疾病包括风湿性心脏病、恶性肿瘤等；感染原发灶为腹腔感染（12例）、泌尿系感染（10例）、血行感染（9例）、肛周脓肿（7例）、肝、胆道感染（7例）等；致病菌最为常见的为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（14例）与表皮葡萄球菌（9例）、粪肠球菌（7例）、链球菌（7例）与屎肠球菌（7例），见表1。所有患者存在腹腔感染、肛周脓肿、化脓性胆管炎、坏死性筋膜炎等均采用切开或经皮肝穿刺等外科方法引流脓液，同时予对症支持等基本治疗。

1.2 治疗方案

应用达托霉素治疗患者：达托霉素6mg/（kg·d），静脉滴注。如果患者存在肾功能不全，根据肌酐清除率调整达托霉素的用药剂量，公式如下： [140-年龄（岁）]×体重（kg）/[72×0.0113×血肌酐（μmol/L）]（注：女性需乘以0.85），肌酐清除率≥30mL/min，24h给药1次；肌酐清除率＜30mL/min，每48小时给药1次；应用达托霉素疗程最长17d，最短4d，中位时间为10d。应用万古霉素治疗的患者：万古霉素0.5g q8h，严重感染者1g q12h，静脉滴注，并根据肾功能调整用药剂量，疗程最长14d，最短5d，中位时间为9d。

1.3 资料收集

本研究为回顾性病例调查研究。收集包括性别、年龄、快速序贯器官衰竭评分（quick Sequential Organ Failure Assessment，qSOFA评分）、基础疾病等一般临床资料以及感染来源、致病菌、临床疗效、细菌培养转阴时间等治疗相关的临床指标。根据《抗菌药物临床研究指导原则》2015版[7]评估临床疗效，分为无效、进步、显效、痊愈四级评定，其中痊愈与显效病例合称为总有效病例，并计算总有效率。治疗疗效判定：（1）无效。①感染导致的死亡；②抗菌药物治疗14d后感染的症状及体征仍无明显改善。（2）进步。用药后病情有所改善，但实验室检查未正常，致病菌仍未清除。（3）显效。症状、体征、实验室检查和致病菌培养等4项指标中3项恢复正常。（4）痊愈。显效中4项指标均恢复正常。根据致病菌培养转阴（连续2次及以上）的病例数计算细菌转阴率。收集患者体温变化情况，计算体温达到正常所需时间的平均值，同时记录患者全身状况与食欲改善情况。

表1 54例革兰阳性菌所致脓毒症患者临床资料

1.4 安全性指标

收集患者治疗前后的血常规、肝肾功能、肌酸激酶等检验学指标，同时调查并记录用药过程中出现的与药物相关的不良事件，如肌痛、胃肠道反应、头痛、皮疹等，并根据结果计算药物不良反应的发生率。

2 结果

2.1 达托霉素与万古霉素临床疗效、细菌清除情况、临床症状改善情况等比较

达托霉素组与万古霉素组间临床总有效率（79.31%与75.00%）、治疗终点培养阳性率（24.14%与24.00%）、治疗终点细菌培养转阴率（75.86%与76.00%）、死亡率等比较无统计学差异（P＞0.05），但达托霉素组4d培养阳性率（41.38%）、体温下降时间[（4.95±3.22）d]明显小于万古霉素组的72.00%与（7.20±2.25）d，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2、表3。

表2 达托霉素与万古霉素对革兰阳性菌脓毒症临床疗效比较[n（%）]

表3 两组对革兰阳性菌脓毒症临床症状及细菌清除情况、死亡率等比较

2.2 不良反应情况

达托霉素组共有3例出现与药物相关的不良反应，包括1例血肌酸激酶（CK）升高、1例肝酶增高及1例头痛，但均较轻微，没有患者因不良反应而终止达托霉素治疗。6例肾功能不全患者应用达托霉素治疗过程中也未出现肾功能恶化的情况；万古霉素治疗组1例出现皮疹，停药后很快消失。1例出现轻度恶心，但未因此而停药，其余未见异常。

3 讨论

世界范围内脓毒症的发病率和死亡率居高不下，并有逐年上升的趋势，给社会带来了沉重的经济负担，降低脓毒症的发病率和死亡率已成为目前重症医学领域亟待解决的问题之一，而治疗脓毒症的关键环节在于感染的控制[8]。近年来，革兰阳性菌在脓毒症患者中的检出率逐渐增高，且其多重耐药状况日趋严重[9]，是造成脓毒症患者死亡的重要原因。目前糖肽类药物及利奈唑胺仍是治疗革兰阳性菌感染的常用药物，然而，已在国内外先后出现了对万古霉素中介（VISA）或耐药（VRSA）的金黄色葡萄球菌以及对利奈唑胺耐药的肠球菌[10-11]，这就需要更为有效的抗菌药物以满足脓毒症患者的治疗需要。达托霉素是玫瑰孢链霉菌发酵液中提取得到的一种新型脂肽类抗菌药物，对革兰阳性菌特别是多重耐药的革兰阳性菌具有强大的抗菌活性[12-14]，在革兰阳性菌所致的血行感染、皮肤软组织感染、骨髓炎、心内膜炎等[15-16]具有良好的临床效果。由于其具有独特的“分步”杀菌模式，使之与其他抗生素无交叉耐药，同时还拥有引人注意的特性：（1）杀菌作用速度快且具有浓度依赖性；（2）对生长期和稳定期的细菌均有杀菌作用；（3）虽然细菌被杀死，但并未溶菌，因此引起炎症反应最小。本研究通过回顾性分析达托霉素在革兰阳性菌所致脓毒症患者中的应用，探讨其对脓毒症患者治疗的有效性与安全性，同时初步探讨其 “非溶菌性杀菌模式”在脓毒症中是否有其独特的优势。

本研究共纳入54例患者，均符合脓毒症3.0诊断标准。其感染灶包括血行感染、泌尿系感染、腹腔感染、坏死性筋膜炎等；致病菌为革兰阳性菌，包括MRSA、表皮葡萄球菌、肠球菌等，致病菌分布情况与国内其他报道基本一致[10，16]。结果显示，应用达托霉素治疗革兰阳性菌所致的脓毒症，临床总有效率以及细菌的清除率均较高，分别达到79.31%和75.86%，提示达托霉素对体内革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性，对革兰阳性菌所致脓毒症患者的疗效确切。本研究还发现，达托霉素治疗革兰阳性菌所致的脓毒症，平均退热时间及致病菌转阴时间较万古霉素治疗所需时间更短，而这在泌尿系感染、血行感染及皮肤软组织感染的患者中表现更为明显，分析这可能与达托霉素杀菌速度快，血液内浓度高以及独特的非溶菌性杀菌作用有关，因细菌菌体不裂解，故引起的机体炎症反应小，这对于减少脓毒症的全身炎症反应和器官损害具有十分重要的意义。此外，本研究显示，29例脓毒症患者中仅出现3例与达托霉素相关的不良反应，而且反应较轻微，不需要停药，提示达托霉素可安全的应用于革兰阳性菌感染所致的脓毒症患者。综上所述，达托霉素是一种快速有效且安全的杀菌药物，可作为治疗脓毒症的药物选择之一，但由于本研究的病例数尚少，更多结论需待进一步研究证实。

基于此，本研究认为达托霉素治疗革兰阳性菌所致的脓毒症，具有杀菌速度快、炎症反应轻、临床症状改善快等特点，且安全可行，值得临床推荐。