四磨汤加减治疗功能性便秘的作用机制研究

聂丽芬 杨 赤 冯素玲 舒建昌 梁天山 庞春梅 陈建鑫 朱永建

1.暨南大学附属广州红十字会医院消化内科，广东广州 510220；2.广东省信宜市人民医院急诊科，广东信宜 525300；3.暨南大学附属广州红十字会医院中医科，广东广州 510220

功能性便秘（functional constipation，FC）是临床上一种常见病、高发病，发病率不断升高，目前尚缺乏能根治的药物，其发病机制复杂，大肠动力障碍是其重要发病机制之一，大肠运动主要由肠神经系统控制大肠平滑肌收缩引起，而钠、钾、钙、镁离子则是维持神经肌肉正常功能的的重要离子。四磨汤在胃肠动力障碍性疾病治疗中应用广泛，疗效肯定，但国内外有关四磨汤治疗FC与血清钠、钾、钙、镁离子的关系研究不多，本研究探讨四磨汤加减治疗FC的临床效果及其他可能潜在的作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2018年1月1日～2020年4月30日在暨南大学附属广州红十字会医院消化内科门诊或住院部就诊的病程至少半年的FC患者80例纳入，并随机分配成对照组及四磨汤组各40例，本研究已经医院医学伦理委员会通过。对照组男12例，女28例，年龄34～70岁，平均（52.4±6.4）岁，中度便秘30例，重度便秘10例；四磨汤组男8例，女32例，年龄26～70岁，平均（54.3±6.3）岁，中度便秘26例，重度便秘14例。两组患者性别、年龄、便秘程度及WCS等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例入选标准

1.2.1 诊断标准 FC参照罗马Ⅳ标准[1]。中医辨证符合2009年中华中医药学会脾胃病分会通过的《慢性便秘中医诊疗共识意见》的肠道气滞证、肺脾气虚证或脾肾阳虚证。慢性便秘的严重程度[2]：将便秘分为轻、中、重3度。轻度指症状较轻，不影响生活，经一般处理能好转，无需用药或少量用药；重度指便秘症状持续，患者异常痛苦，严重影响生活，不能停药或治疗无效；中度则介于两者之间。WCS：包括大便频率、排便困难程度、不完全的感觉评估、腹痛、在厕所的时间、辅助形式、24h尝试排便失败次数、便秘病史，每个参数可分为0～4分或0～2分，总分为0～30分，得分越高，便秘程度越严重。

1.2.2 纳入标准 （1）便秘程度为中或重度的FC患者；（2）饮食正常；（3）患者知情同意。

1.2.3 排除标准 （1）有胃肠道严重器质性疾病者；（2）药物、代谢、内分泌等原因引起的继发性便秘者；（3）有心肺肾功能不全者；（4）患恶性肿瘤者；（5）治疗前1周内使用过解痉药、益生菌和影响胃肠动力和血钠、钾、钙及镁离子药物；（6）有胃肠道外科手术者；（7）治疗过程中不能按照本研究方案执行者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 对照组接受合理膳食、饮水及建立良好的排便习惯指导。

1.3.2 四磨汤组 四磨汤组在同对照组处理基础上给予四磨汤加减治疗。中药方采用四磨汤基础，随症加减。组方：党参30g、沉香10g、乌药10g、槟榔15g、枳壳10g、茯苓15g，每天1剂，浓磨水煎得200mL药液，分早晚各100mL温服，连服2周。所用药材均购于广州市药材公司中药饮片厂。煎好的四磨汤加减药用原子吸收光谱仪（型号：赛默飞iCAP 7400 Duo 电感耦合等离子体发射光谱仪）检测汤液中钠、钾、钙、镁元素含量。

1.4 观察指标

（1）WCS：两组治疗前1d及治疗后第2周末进行WCS；（2）血清离子浓度检测：两组治疗前1d及治疗后第2周末早上空腹各抽静脉血3mL分别置于肝素抗凝管和非抗凝管中，予3500r/min离心10min，分离血清后用日立7600型号全自动生化分析仪检测血清钠、钾、钙、镁离子浓度；（3）尿离子浓度检测：两组治疗前1d及治疗后第2周末各留取24h尿液样本，检测尿钠、钾、钙、镁离子浓度。

1.5 统计学分析

采用SPSS16.0统计学软件进行数据分析，计量资料用（）表示，组间比较采用t检验；计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四磨汤加减汤液中元素含量

钠：22.0mg/kg、钾：676mg/kg、钙：130mg/kg、镁：95.3mg/kg，以钾元素含量最高。

2.2 两组治疗前后WCS变化比较

对照组治疗前后WCS比较差异无统计学意义（P＞0.05），四磨汤组治疗后WCS比治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），两组治疗前WCS比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后WCS比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后WCS变化分析（±s）

表1 两组治疗前后WCS变化分析（±s）

组别 n 治疗前 治疗2周后 t P对照组 40 16.85±4.64 16.70±4.75 1.637 0.110四磨汤组 40 16.20±4.80 13.50±4.51 6.397 0.000 t 0.639 3.020 P 0.524 0.003

2.3 两组治疗前后的血清钠、钾、钙和镁离子浓度变化比较

治疗前两组血清钠、钾、钙和镁离子浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后四磨汤组血清钾离子浓度较对照组升高，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组血清钠、钙及镁离子浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后的尿钠、钾、钙和镁离子浓度比较

治疗前两组尿钠、钾、钙和镁离子浓度比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组尿钠、钾、钙和镁离子浓度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 两组治疗前后血清钠、钾、钙和镁离子浓度比较（±s，mmol/L）

表2 两组治疗前后血清钠、钾、钙和镁离子浓度比较（±s，mmol/L）

组别 n 血清钠 血清钾 血清钙 血清镁治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 139.88±4.77 140.45±4.61 3.76±0.42 3.81±0.37 2.42±0.74 2.41±0.73 0.89±0.11 0.90±0.11四磨汤组 40 141.24±3.17 141.31±4.48 3.70±0.37 3.92±0.40 2.34±0.10 2.35±0.11 0.88±0.88 0.88±0.83 t 1.508 0.849 0.653 2.090 0.713 0.569 0.478 0.733 P 0.135 0.399 0.516 0.040 0.478 0.571 0.634 0.466

表3 两组治疗前后尿钠、钾、钙和镁离子浓度比较（±s，mmol/L）

表3 两组治疗前后尿钠、钾、钙和镁离子浓度比较（±s，mmol/L）

组别 n 尿钠 尿钾 尿钙 尿镁治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 39.03±13.06 42.98±15.85 12.75±4.22 13.54±5.05 2.60±0.97 2.63±0.94 2.30±0.14 2.34±0.15四磨汤组 40 40.23±17.4 41.95±14.11 11.31±3.83 11.92±5.29 2.68±1.67 2.70±1.75 2.35±1.41 2.48±1.42 t 0.349 0.305 1.608 1.398 0.550 0.118 0.163 0.580 P 0.728 0.761 0.112 0.166 0.584 0.906 0.871 0.564

2.5 两组不良反应比较

两组患者在接受治疗过程中均未出现明显不良反应。

3 讨论

FC是内科常见病，尤其在老年人群中高发，可导致肠癌及诱发心脑血管病[3]，防治FC的意义重大。FC发病机制复杂，与结肠运动功能障碍、肛门直肠功能障碍、精神心理异常有关。目前尚无长期安全且持续有效改善排便的药物[4]，故FC难以治愈。

FC主要表现为便质坚硬、排便次数减少，或虽有便意但难以排出。其治疗主要在合理的膳食、多饮水、运动、建立良好的排便习惯基础上加用泻剂、促动力药物、促分泌剂、灌肠剂及栓剂、生物反馈治疗，甚至手术治疗。一直以来，我国中医药在调理肠胃方面的作用难以被替代。广为所用的如大黄、芦荟等，但因含蒽醌类成分，长期使用效果差，且不良反应多，不作为一线推荐用药。四磨汤出自《重订济生方》，是理气良方，一直沿用至今，临床广泛应用于功能性消化不良、便秘等疾病，效果良好。杨思慧等[5]通过Meta分析表明四磨汤在治疗便秘方面具有优越性。本研究显示四磨汤组经治疗FC患者的WCS较治疗前降低，说明四磨汤加减治疗后患者便秘好转，而对照组WCS则无明显变化，可见四磨汤加减治疗FC比单纯日常习惯指导效果好。四磨汤由人参、槟榔、乌药、沉香4味药共同组成，其活性成分有人参皂苷、槟榔碱、乌药挥发油及异喹啉生物碱、呋喃倍伴萜及其内酯、沉香倍伴萜及芳香族类成分和2-苯乙基色酮，人参皂苷Rf调节ICCS的起搏电位活动，从而调节肠道蠕动[6]。槟榔碱能通过激活M3受体[7]及调节胃肠激素的分泌[8]，进而有效促进胃、回肠、结肠的蠕动。而乌药活性成分具有促双向调节胃肠运动作用[9]。这些具体作用机制尚未完全明确。目前有报道四磨汤可影响小鼠血清血浆ET、TNF-α水平[10]、干预结肠五羟色胺兴奋性受体[11]、调节肠道微生态作用[12]等作用。

大肠动力障碍是FC的重要发病机制之一，而大肠运动主要由肠神经系统控制大肠平滑肌收缩引起，钠、钾离子与神经、肌肉细胞的应激性呈正相关，而钙、镁离子与之呈负相关。Weir等[13]发现严重低钾血症会导致便秘，Gau等[14]发现补充钾可以减少便秘。高钙血症可引起腹胀、消化不良、便秘。高镁血症可抑制神经肌肉兴奋性，但Gordana等[15]通过一项双盲、随机及安慰剂对照试验证实饮用富含硫酸镁和硫酸钠的天然矿泉水可改善FC患者的排便及提高其健康相关生活质量。

近几年来很多学者认为中草药无机成分与有机成分具有协调作用，而矿物元素作为中药普遍存在的无机成分，不仅是植物组织结构成分的一部分，也是中药发挥药效作用的有效成分之一[16]。研究表明，人参根、须、芦头、叶、叶柄中含K量几乎是Na含量的数倍之多，同时也富含Ca、Mg[17]，乌药中含有丰富的K和Ca元素，Mg、Mn的含量也相对丰富[18]，人工沉香中矿物元素的含量前三位分别为钙、钾、镁。四磨汤除了通过多种活性有机成分改善胃肠动力，本文检测到其所含的钠、钾、钙、镁等元素丰富，尤其是钾元素，为676mg/kg。本研究显示，治疗后四磨汤组血清钾离子浓度比对照组高，差异有统计学意义，考虑与四磨汤富含钾元素有关。另外本研究还观察了尿中钠、钾、钙、镁离子情况，四种元素经尿排泄差异也无统计学意义。

综上所述，四磨汤加减可有效改善FC患者便秘的症状，适当提高患者的血钾离子浓度水平可能是其治疗FC的一个作用机制。