柴胡加龙骨牡蛎汤联合冻干重组人脑利钠肽治疗应激性心肌病的临床疗效及对焦虑、抑郁、心功能、血清炎症因子的影响※

任印新 花继平

(安徽中医药大学附属淮北中医院心内科，安徽 淮北 235000)

应激性心肌病(stress cardiomyopathy，SCM)是一种以短暂的左心室收缩功能障碍为主要特征的急性、可逆的心肌病，大多出现在绝经期后女性，发病前多有强烈的精神或躯体应激表现。SCM 临床表现为应激后短期内出现的似AMI的剧烈胸痛、心悸、呼吸困难、晕厥、急性心力衰竭、心源性休克、恶性心律失常、猝死等严重并发症[1-2]，心电图表现似急性心肌梗死，血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白(cTn)T/I 等指标多有轻度或中度升高，超声表现为左心室收缩末期心尖部呈球囊样扩张而基底部运动代偿性增强，室壁运动明显异常。2019-03—2020-04，我们应用柴胡加龙骨牡蛎汤联合冻干重组人脑利钠肽治疗SCM 31例，并与单纯应用冻干重组人脑利钠肽治疗31例对照，观察临床疗效及对焦虑、抑郁、心功能、血清炎症因子的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部62例均为我院心内科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组31例，男9例，女22例；年龄46～76岁，平均(68±6)岁；病程2～15 d，平均(5.5±2.0)d。对照组31例，男10例，女21例；年龄43～75岁，平均(66±4)岁；病程3～16 d，平均(6.0±2.1)d。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0．05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 符合2015年欧洲心脏协会(ESC)[3]诊断标准：左心室或右心室一过性室壁运动异常，常由心理或躯体压力因素诱发；该室壁运动异常，常超出单一血管供血范围，且可累及周围室壁；排除造成心室功能异常疾病；急性期出现新发的可逆的心电图异常；急性期血清脑利钠肽(BNP)或N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)显著增高；cTn测定阳性，但轻度升高；随访3～6个月，心脏影像学检测心室收缩功能恢复。符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]中心衰病的诊断标准，符合阳气亏虚型。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准；年龄<80岁；签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 急性冠脉综合征、嗜铬细胞瘤、心肌炎、各种心肌病等。

1.3 治疗方法 2组均予吸氧、监护、镇静，抗凝、抗血小板、他汀类、利尿剂、洋地黄药物等基础治疗。

1.3.1 对照组 冻干重组人脑利钠肽(成都迪诺康生物制药有限公司，国药准字S20050033)，首先予负荷剂量 1.5 μg/kg静脉冲击治疗后，再予0.0075 μg/(kg·min)的速度连续静脉泵入，维持 72 h。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用柴胡加龙骨牡蛎汤。药物组成：柴胡12 g，黄芩10 g，姜半夏9 g，党参15 g，桂枝12 g，大黄 8 g，茯苓12 g，龙骨30 g，牡蛎30 g，磁石30 g，炒麦芽12 g。上述中药均为颗粒剂，由深圳华润三九药业集团提供。日1剂，沸水冲，放至适宜温度口服，早、晚各1次。

1.3.3 疗程 2组疗程均为1周。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 超声心动图检测 2组患者于治疗前后均行飞利浦iu22彩色超声心动图检测。患者取左侧卧位，或平卧、半卧位检查患者左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)、左心室短缩轴短率(LVFS)。

1.4.2 血浆NT-proBNP、cTnT、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)测定 采集患者治疗前后肘静脉血检测。血浆NT-proBNP检测使用脑钠肽前体检测卡(胶体金法)，cTnT检测采用定量检测卡(胶体金法)，试剂由罗氏诊断产品有限公司提供。hs-CRP的检测，由基蛋生物科技股份公司提供的Getein1100荧光免疫定量分析仪，采用干式免疫荧光法。IL-6检测试剂由上海恒远生物科技有限公司提供，应用双抗体夹心法，均按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.3 中医证候评分及疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]。显效：临床症状、体征完全消失或大部分消失，心功能分级改善 2 级以上，中医证候评分减少70%以上； 有效：临床症状、体征得到改善，心功能分级改善 1～2 级， 中医证候评分减少30%～70%；无效：临床症状、体征未得到任何改善，心功能分级改善不足 1 级，中医证候评分减少不足 30%。 总有效率=显效率+有效率。

1.4.4 焦虑、抑郁及生活质量评分 应用焦虑自评量表 (SAS)[5]进行焦虑评价， 抑郁自评量表 (SDS)[5]进行抑郁评价，明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)[6]进行生活质量评价。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后SAS、SDS、MLHFQ评分及中医证候评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后SAS、SDS、MLHFQ评分及中医证候评分比较 分，

由表2可见，2组治疗后SAS、SDS、MLHFQ评分及中医证候评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后心功能指标比较 见表3。

表3 2组治疗前后心功能指标比较

由表3可见，2组治疗后LVEDD、LVDS均较本组治疗前降低(P<0.05)，LVEF、LVFS均较本组治疗前升高(P<0.05)；治疗后治疗组LVEDD、LVDS均低于对照组(P<0.05)，LVEF、LVFS均高于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后血清炎症因子水平比较 见表4。

表4 2组治疗前后血清炎症因子水平比较

由表4可见，2组治疗后cTnT、NT-proBNP、hs-CRP及IL-6均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.5 2组不良反应发生率比较 治疗组31例，出现呕吐1例，室性期前收缩1 例，头晕1 例，不良反应发生率 15.7%；对照组31例，出现血压偏低1例，恶心1例，不良反应发生率10.52%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

SCM的发病机制是一个复杂的生理病理过程，目前具体机制尚未完全阐明，但现有研究表明交感神经过度兴奋、儿茶酚胺的毒性作用、心肌顿抑、雌激素缺乏、冠状动脉血管结构异常及基因遗传均与SCM 的发病密切相关。目前，SCM的现代医学治疗主要以对症治疗，改善临床症状为主。中医学认为，SCM多因应激诱发，与情志关系密切，属“心衰病”“胸痹”“郁证”等范畴，而中医药在调畅气机、调理情志、改善症状等方面有其独特优势，同时能改善患者心脏功能，提高其生活质量[7]。柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，主治“胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧”，具有和解少阳、通阳泄热、重镇安神的功效，临床常被用于治疗情志类疾病。柴胡加龙骨牡蛎汤方证辨证要点包括有3个方面: ①少阳枢机不利证，以胸胁烦满为主，可表现为胸闷心烦，胸胁苦满，两胁胀痛等症状; ②精神神经症状，可表现为心情烦躁，紧张焦虑，失眠，夜卧不安等；③水液代谢不利，水饮上冲证及热结胃肠证，可表现为心悸，胸腹心下或脐上动悸，少腹气上冲，甚则下腹有物上冲至心脏，发作欲死，可伴有小便不利，身重不能转侧等症状。应激性心肌病临床症状与柴胡加龙骨牡蛎汤方证相吻合。柴胡加龙骨牡蛎汤中柴胡的主要成分是柴胡皂苷a、d，黄芩的药效成分是黄芩苷，二者均有一定的抗抑郁作用，等量配伍又可修复受损的心肌细胞；龙骨能显著增加戊巴比妥钠的催眠率，从而到达安神的作用；牡蛎的提取物四氧嘧啶可减轻运动后有毒物质的积累和自由基的堆积，改善运动疲劳，从而提高运动耐量；人参具有抗心律失常的作用，人参中含有的人参茎叶皂苷能显著对抗多种药物引发的心律失常， 能够抑制心肌细胞的Na+通道、瞬时外向钾电流(Ito)通道和内向整流钾通道(IK1)电流达到抗心律失常的作用；同时，桂枝、茯苓、半夏治疗心血管和神经类疾病均有一定的疗效。柴胡加龙骨牡蛎汤可改善患者的焦虑情绪，具有抗抑郁、安眠、镇静、抗癫痫作用。

SCM发病机制尚不明确，生理或者心理应激是该病发病的重要诱因，交感神经的兴奋可能是发病的一项很重要的基础，可逆的左室功能改善可能与冠状动脉痉挛引起的局部心肌顿抑有关；冠脉微血管损伤也是一项重要的发病机制，因为应激性心肌病患者左室壁运动异常位于较大范围心尖部心肌，并且这种异常是可逆的；儿茶酚胺心脏毒性及神经源性心肌顿抑也有可能造成室壁运动的异常。cTnT、NT-proBNP、hs-CRP、IL-6均为心肌细胞炎症因子，参与心肌病发生、发展过程，这些炎症因子大量分泌，可引起心肌缺血缺氧，导致心功能恶化。王振伟等[8]总结应激性心肌病患者临床特点时发现BNP、cTnT、CK-MB、LVEF、肺动脉收缩压、白细胞计数、中性粒细胞比治疗前后比较差异有明显统计学意义，表明在研究该病患者时，不但要关注心肌坏死标志物，还要关注潜在的其他标志物。IL-6参与心力衰竭发病的机制可能与提高细胞内四氢叶酸含量有关，四氢叶酸能增加心肌内一氧化氮(NO)合成，导致心肌细胞的收缩功能下降；促进受损心肌瘢痕形成而抑制心肌的收缩功能；解离肾上腺素能受体。华继平[9]研究显示，心力衰竭患者血清 cTnT、CK、CK-MB及IL-6 水平均明显高于正常人， 且心功能Ⅳ级患者各指标水平均显著高于心功能Ⅲ级患者。表明血清 cTnT、CK、CK-MB 及 IL-6 水平与心力衰竭患者的病情成正相关。

BNP为人体自身分泌的一种内源性多肽，在发生心力衰竭后人体应激产生的一种补充代偿的产物。冻干重组人脑利钠肽是通过重组DNA技术利用大肠杆菌生产的无菌冻干制剂，与心室肌产生的脑利钠肽氨基酸序列相同[10]。脑利钠肽和特异性的利钠肽受体结合，引起了细胞内环单磷酸鸟苷的浓度增高和平滑肌细胞的舒张。环单磷酸鸟苷作为第二信使能扩张动、静脉，降低全身动脉压力，降低心脏的前后负荷，从而改善心力衰竭患者的临床症状。脑利钠肽综合参与了血压、血容量及水盐平衡的调节，增加血管通透性，降低体循环血管阻力及血容量，从而降低了心脏前后负荷，增加心脏输出量[11-12]。

随着人们生活节奏的加快，生活压力增加以及精神紧张，心情压抑，导致肝气郁滞，气机不畅[13]。应激性心肌病发病往往比较突然，发病前多伴有惊吓、过悲、兴奋、极度焦虑等情感事件或原有疾病突然加重等躯体性应激，女性多因精神应激而发病，男性则躯体应激较为常见[14]。心理应激性心脏病与中医学从肝论治相一致，临床诊治心脏病的过程中结合注意患者心理因素，能达到更好的治疗效果。柴胡加龙骨牡蛎汤作为“双心同治”的代表方剂，治疗胸满、烦惊、谵语，既可疏肝解郁，又可活血化瘀，同时还能治疗以气滞、血瘀、郁热为病理基础的“双心疾病”。柴胡加龙骨牡蛎汤由小柴胡汤去甘草加龙骨、牡蛎、桂枝、大黄、茯苓、铅丹而成，主治少阳枢机不利，肝胆疏泄失常，三焦壅滞，阳气内郁不得宣达所致病症。其中以小柴胡汤为主，和解少阳，运转枢机，清疏胆火，畅达三焦，除半表半里之邪；加桂枝平冲降逆，外疏而通达郁阳；加大黄与黄芩相配，内清少阳与阳明之热，泄热除实；茯苓渗利水道，宁心安神；龙骨、牡蛎、铅丹重镇安神，理怯定惊。诸药合用，共奏疏肝解郁、和解少阳、通阳泄热、畅达三焦、重镇安神之效。因方中铅丹有毒，现多以生铁落、赭石或生磁石代之[15]。柴胡加龙骨牡蛎汤治疗胸闷、胸痛、气喘伴明显焦虑症状患者，可有效缓解胸闷、胸痛、气喘症状，改善焦虑状态。冠心病合并焦虑、抑郁患者应用柴胡龙骨牡蛎汤加减治疗，明显改善患者生存质量、焦虑抑郁状态，亦有利于提高患者临床效果[16-19]。

本研究结果显示，柴胡加龙骨牡蛎汤联合冻干重组人脑利钠肽治疗SCM能明显提高临床疗效，治疗组总有效率93.5%，高于对照组74.2%(P<0.05)。表明柴胡加龙骨牡蛎汤能显著提高总有效率，这可能因为柴胡加龙骨牡蛎汤方证与SCM临床症状一致有关。2组SAS、SDS、MLHFQ评分及中医证候评分均较治疗前明显改善(P<0.05)，治疗组较对照组治疗后也明显下降(P<0.05)，显示了中医药改善心力衰竭、胸痹、郁证临床症状的明显优势。2组治疗后LVEDD、LVESD均较治疗前下降(P<0.05)，且治疗组较对照组治疗后下降明显(P<0.05)；2组LVEF、LVFS均较治疗前升高(P<0.05)，且治疗组较对照组治疗后升高(P<0.05)。2组血清炎症因子均较治疗前下降(P<0.05)，治疗组较对照组治疗后明显下降(P<0.05)。表明柴胡加龙骨牡蛎汤改善患者血清炎症因子效果明显。

综上所述，柴胡加龙骨牡蛎汤联合冻干重组人脑利钠肽治疗SCM临床疗效显著，为SCM的中西医结合治疗提供了更多的依据。同时说明SCM患者心功能与血清炎症因子有较密切关系，提示炎症可能是SCM发病的作用机制之一。因临床上SCM不易诊断，相关研究病例偏少，研究时间偏短，还需要多中心、大样本进一步研究验证。