浅析药品检验检测实验室数据质量控制与管理

葛丽萍，郝美玲

(内蒙古自治区药品检验研究院,内蒙古 呼和浩特 010010)

实验室质量控制一直以来都是实验室管理所探讨的核心和重要内容，在《检测和校准实验室能力认可准则》(CNAS-CL01:2018)中对实验室质量控制提出了具体的要求。诸多专家学者也开展了实验室质量控制方面的相关研究，并且将其分为两个大类：实验室外部质量控制和实验室内部质量控制。杨清清等人对实验室内部质量控制计划、方式及实施开展讨论，阐述了如何进行实验室内部质量控制。[1]包秘等人对实验室质量控制体系进行了分析，详述了内部质量控制和外部质量控制的主要构成，并从四个方面提出了实验室质量控制所面临的问题和解决办法。[2]

然而，在日常检验检测过程中，我们发现仅以实验室质量控制体系中的内部和外部质量控制方式来开展质量控制工作是远远不够的，因为在实际工作中所遇到的问题和事项更多的是超出上述专家学者所讨论的范畴。因此，本文在对实验室日常工作和实验室数据质量进行深入研究后，认为还存在另外一个质量控制维度，即实验室检验人员质量控制意识建立维度。不同于内部和外部质量控制从大数据分析和数据比对角度开展，该维度从具体的检验检测细节入手，将质量控制理念贯穿于实验开展的各个步骤。

本文以药品检验检测实验室为主要研究对象，以药品检验员为质量控制视角，从药品检验实验室工作细节出发，聚焦于“仪器验证”、“方法确认和验证”、“偏差处理”、“检验过程中的质量控制”，从这四个层面逐一探讨其内容及如何进行药品检验实验室检验人员质量控制。

1 仪器验证

仪器验证(verification of instruments)主要是指对仪器在采购、安装、验收和运行阶段实施核查，证明仪器能够达到预期结果的一系列活动，是实验室日常管理过程中对仪器开展的质量管理。根据数据质量三角形理论(见图1)[3]，仪器验证是数据质量的基础，其在整个分析检验过程中起到支撑的作用，因此，实验室检验人员应了解仪器验证的相关内容，进而明确仪器使用过程中的质量控制，充分把握仪器的生命周期规律，保证仪器数据真实准确、稳定可靠。

仪器验证是实验室对仪器进行的生命周期全过程管理，仪器验证的时机包括采购、安装、验收、运行四个阶段的验证与核查，每个阶段的实施方式均有各自的特色，这四个阶段对应的仪器质量管理常用4Q验证的方式来体现。

1.1 采购阶段与设计确认

采购阶段主要是围绕仪器在购买前的用户需求说明，确定仪器指标，对应的质量管理方法为设计确认(Design Qualification， DQ)。DQ是确认仪器的功能和操作指标满足仪器的预定用途，以此作为选择仪器供应商的标准。DQ包括的内容有：实验室根据使用要求，提出实验室需求说明 (User requirements specification ， URS)；仪器供应商有针对性地回复URS，对仪器硬件/软件的各项指标进行设计确认；实验室对供应商的DQ进行确认，以保证满足仪器的预定用途；实验室选择供应商。DQ由实验室负责，实验室应确保仪器适用于预期用途。供应商只能作为仪器DQ的一部分，负责提供技术指标和其他有关信息。URS 是由实验室提出的，不能完全依赖供应商。DQ在仪器购买前完成。

1.2 安装阶段与安装确认

安装阶段是对新仪器或者旧仪器(发生移动或其他变化)核查到货及安装，仪器按照设计和规定的要求运送，现场的仪器应与配置清单一致，实验室的环境符合仪器的操作及使用要求，仪器在实验室环境下正确安装，测试软硬件符合设定要求。该阶段开展的仪器质量管理为安装确认(Installation qualification， IQ)。IQ 是确认收到的仪器与设计和指定的仪器相符，仪器在选定的环境中正确安装，并且该仪器在这种环境中运行和使用是合适的。一般过程包括：仪器信息描述-仪器运输-公共设施环境-组装和安装-网络和数据储存-安装结果确认。在IQ阶段需要记录的内容包括：仪器设备的供应商、型号、序列号等信息的记录，实验室为验证其完整性依据合同清单对货物进行清点的记录，安装验收报告以及实验室温湿度等环境是否符合安装要求的记录等资料，这些记录资料应存档。IQ属于仪器设备首次验证的内容，需要由实验室和供应商在新购置或安装的仪器设备正式投入使用前完成。

1.3 验收阶段与运行确认

验收阶段是在安装完成后或仪器发生重大维修后，需要针对仪器设备的关键指标、重点功能进行核查验收，验收可以采用仪器校准和期间核查的结果。但需要注意的是，校准/检定主要依据国家校准规范或计量检定规程，与实验室实际用到的功能可能会有差异，在使用时应予以识别。仪器期间核查的项目和核查方法没有统一规定，各实验室水平不同，仪器期间核查的作业指导书可能需要经过进一步细化具体操作，需完善和规范相关记录，才能作为验收和运行核查的依据。该阶段对应的是运行确认(Operational Qualification， OQ)。OQ是确认该设备在选定的环境下能够按照操作说明书中所示的功能运行的过程。实验室需要按照制定好的OQ规程对仪器设备的性能指标进行测试和判定，并进行规范化的记录。重点在于OQ规程的制定和记录表格的受控。一般包括：固定参数测试-数据存储/备份/存档安全性仪器功能测试。可设计为系统单个组成的模块式或整个系统的整体式进行验证。应按照一定的间隔周期重复测试，其频次取决于仪器设备本身的状态、仪器设备生产商的建议、实验室的使用经验和使用的程度。当仪器设备发生重大维修、改装或迁移后，在重新启用前应该进行OQ，以确保设备运行。所有OQ活动应记录并存档。

1.4 运行阶段与性能确认

运行阶段则是大多数仪器长期处于的一种阶段，该阶段是仪器在使用中按预定间隔周期性实施一系列措施对应用指标及性能开展测试。仪器设备日常运行过程中，为确保其正常可靠状态，可实施运行核查。运行核查是在安装验收合格后进行，确定仪器设备在常规使用条件下的性能自始至终与说明书一致的过程。通过运行核查可证明仪器设备对预定用途的持续适用性。运行核查近似对应于仪器的期间核查。该阶段对应的仪器质量管理方式为性能确认(Performance Qualification， PQ)。PQ是确认仪器在常规使用条件下的性能自始至终与说明书一致的过程，包括性能检查-预防性维护和修理-建立运行/校准/维护/变更控制的操作规范。PQ测试可以模拟在OQ中进行的那些测试，可以设计为模块式或整体式，但是如果需要，其结果的质量标准可以设定得不同。在PQ期间，应对仪器设备性能进行日常检查或在每次使用仪器设备时进行检查，并建立使用和维护的操作规范，特别需要关注重要且最可能随时间变化的性能参数，如液相色谱仪中的检测器基线噪音等。当某仪器未能通过PQ测试，应对其进行维护和修理，并在维护修理后重复相关的一个或多个PQ测试，以确保仪器的合格状态。所有的维护和校准活动均应记录并存档。

2 方法确认和验证

从图1中可以看出，分析方法在数据质量的保证中也处于重要地位。方法确认和验证，主要是指确认某一分析方法是否适用于其使用目的的过程，开展方法确认和验证，可以提高实验室分析检测数据的质量，有利于保证数据的真实可靠、有效公正。同时，检验人员可以通过方法确认和验证对该分析方法有更深入和更直接的认识。开展分析方法确认和验证，主要目的是实验室对非标准方法、实验室制定的方法，超出其预定范围使用的标准方法、扩充和修改过的标准方法的方法确认，以及实验室对新引入标准方法正式使用前的方法验证。[4]

2.1 方法确认

在USP〈1225〉中指出，《美国药典》所收载方法的使用者不需要验证这些方法的准确性和可靠性，但需要确认这些方法在实际使用条件下的适应性。美国药监局要求：出现在USP中的方法被认为已验证，对于法定方法，厂家必须阐明该方法在实际使用情况下的状态。我国国标GB/T 27417-2017中对方法确认进行如下描述：实验室通过试验，提供客观有效证据证明特定检测方法满足预期的用途。

从这些对方法确认的分析中，可以看出，药典或官方标准收载的方法在使用时不需完整验证，但需验证方法的适用性，即进行方法确认。方法确认主要的做法包括：(1)通过系统适用性试验证明实验室和系统的性能；(2)评价方法的临界性和复杂性；(3)选择最重要的方法性能参数；(4)根据方法的临界性和复杂性，重复1～3个最为重要的验证试验；(5)使用参考标准或标准物质(参考物质)进行校准；(6)与其他方法所得的结果进行比较；(7)实验室间比对；(8)对影响结果的因素作系统性评审；(9)方法确认一般应进行准确度、重复性、专属性测试。

2.2 方法验证

方法验证的定义主要包括：

USP：方法验证是一个通过实验室研究来证明程序的性能参数符合期望的分析应用要求的过程。ICH：分析方法验证的目的是显示分析方法适用于它所期望的应用目的。FDA：方法验证是一个阐述分析方法适合于其使用目的的过程。GB/T 27417-2017：实验室通过核查，提供客观有效证据证明满足检验方法规定的要求。《中国药典》2015年版四部通则9010：药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。

符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：采用新的检验方法、检验方法需变更的、采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法、法规规定的其他需要验证的检验方法。需要验证的主要内容包括：准确度、精密度(重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性。[5]

3 偏差处理

偏差在此处主要是指任何可能影响质量的计划之外的事件，偏差处理是对执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程等产生偏离或其他状况，所应采取的措施。任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量授权人通报。

实验室中的偏差不可避免，因此需要检验检测人员提高对偏差存在的认识，并从质量控制和质量管理的角度去衡量分析实验过程中所遇到的偏离。偏差处理的方法可以通过建立纠正和预防措施(CAPA)来进行管理，主要是指对存在的或潜在的不合格原因进行调查分析，采取措施以防止问题再发生或避免发生的全部活动，从根本上消除产生不合格的原因。纠正措施是消除现存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，避免再次发生的措施。预防措施是消除潜在的不符合、缺陷或者其它不利条件的根源所采取的措施，目的是预防再次发生，改善质量趋势。

4 检验过程中的质量控制

检验过程中经常会存在很多的误区或错误的理解，而导致最终的检验结果存在较大的误差。因此，检验检测人员在开展检验工作时，应提高对每一个步骤的理解与认识，从而有效避免对数据质量产生影响。

4.1 操作要规范

药品检验过程涉及到的操作主要集中在几个关键上，如称量过程要明确“称定”“精密称定”的区别；定容时要注意液体弯月面与视线齐平；滴定过程要随时关注溶液颜色变化，接近终点时要放慢滴定速度；萃取时要注意混匀，同时要不时放气。另外，还要注意一些操作上的细节，比如加溶剂后要适当振摇一下样品瓶，使溶剂与样品粉末有充分的接触，防止成团或结块。

4.2 理解要准确

对药典上的常用术语要有清晰明确的理解，如样品均匀性，粉碎时要完全粉碎，对难以粉碎的少量硬块，要混入细粉中，不能丢弃；对试剂纯度要明确，盐酸等试剂纯度并非100%，在取用配制时要进行折算；对标准中的描述要进行准确理解，杜绝想当然的认识，不明确的地方要及时沟通请教。

5 总结

通过对上四个方面的梳理，可以发现实验室外部质量控制、内部质量控制及本文探讨的检验人员质量管理意识建立，很多环节和关键内容会相互涵盖和补充。因此实验室应在充分理解和吸收相关规定的基础上，将检验人员的质量管理意识建立作为一个重要维度，纳入到本实验室质量管理计划中，从数据源头上开展数据质量保证，必然可以收到意想不到的效果。