化疗联合手术治疗耐药性妊娠滋养细胞肿瘤的临床分析

李春梅 李幼飞 贾红梅

妊娠滋养细胞肿瘤(Gestational trophoblastic neoplasia，GTN)是一种与妊娠相互关联的疾病，常继发于葡萄胎妊娠[1]。随着化疗药物的不断发展，GTN已经成为一种治愈率较高的实体瘤，其治愈率可超过80%[2]。化疗是治疗GTN的最主要方法，但是化疗治疗GTN的时间较长，患者在化疗期间需要承受严重的并发症和不良反应带来的影响，这在很大程度上降低了患者的生活质量[3]。根据2000年国际妇产科联盟(International federation of gynecology and obstetrics，FIGO)的病情轻重和预后评分系统，GTN患者可分为低危型(FIGO<7)和高危型(FIGO≥7)。低危型患者常采用单药化疗作为一线化疗方案，治愈率可接近100%。而高危型的患者，单药化疗的效果不佳，常采用联合化疗作为一线化疗方案，然而仍有部分患者对化疗无效。研究表明对于复发或耐药的患者，化疗联合手术切除可提高治愈率[4]。本研究使用化疗后联合手术治疗一线耐药的高危型GTN，观察其治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选择2013年2月—2017年2月接收的76例高危型GTN患者，年龄26～43岁，平均(32.04±3.25)岁，患者随机分为研究组和对照组，每组各38例。研究组26～42岁，年龄(39.72±3.19)岁，葡萄胎后GTN为29例，非葡萄胎后GTN为9例，根据FIGO预后评分8～18分，平均10.44±1.85分，解剖学分期Ⅱ期8例，Ⅲ期21例，Ⅳ期9例；肺转移21例，脑转移3例，肝转移6例。对照组27～41岁，年龄39.98±3.22岁，葡萄胎后GTN为28例，非葡萄胎后GTN为10例，FIGO评分为8～18分，平均10.98±1.97分，解剖学分期Ⅱ期7例，Ⅲ期23例，Ⅳ期8例；合并病灶出血12例，肺转移23例，脑转移3例，肝转移5例。两组的一般资料差异无统计学意义。本研究已获得伦理委员会批准。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：(1)年龄在25～45岁；(2)经病理学检测确诊为GTN；(3)FIGO评分≥7；(4)初治化疗耐药；(5)可耐受化疗并可接受手术治疗，并且预计生存期大于12个月；(6)签署临床研究知情同意书。排除标准：(1)合并其他类型原发性肿瘤；(2)合并免疫系统疾病或严重肝肾疾病；(3)中途退出者。中途退出：研究者决定的退出：(1)疾病进展，继续治疗无法获益；(2)发生严重不良反应，患者不能耐受，无法缓解；(3)偏离试验方案；(4)其他研究者认为不适宜继续试验的情况。受试者决定的退出：(1)撤回知情同意书；(2)因各种原因无法完成随访。

1.3 方法

对照组患者接受足叶乙甙，甲氨蝶呤，放线菌素D/足叶乙甙，顺铂(EMA/EP)[5]方案化疗，每2周1个疗程，直至人绒毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，HCG)下降至正常后，再接受至少3个疗程的化疗。研究组患者接受EMA/EP方案化疗，HCG接近正常时且病灶缩小后行手术治疗，对于大病灶、出现病灶出血、无生育需求的患者行子宫全切术，其他根据病情行子宫病灶切除术，术后再接受3个疗程的化疗。治疗期间每2周进行血清HCG以及肝肾功能检测。耐药后使用氟尿苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱(Floxuridine，actinomycin D，eoposide，vincristine，FAEV)[5]方案。

1.4 观察指标

本研究的观察指标：(1)开始治疗前、每个疗程结束后均抽取5 mL外周血测定血清HCG，进行疗效评价，每2个疗程评估疗效，每一疗程结束后，每周复查血清HCG，结合妇科检查、胸片、CT等评估肿瘤有无缩小；(2)完全缓解(CR)：血清HCG连续4周正常、临床症状消失、所有转移病灶消失、随访3个月无复发；(3)部分缓解(PR)：血清HCG水平下降超过50%，转移灶缩小；(4)耐药(NR)：经过1个疗程化疗后，血清HCG未呈对数下降，提示有耐药可能，若经过2个疗程化疗后，血清HCG仍未下降达一个对数；(5)复发：CR患者在停止巩固化疗3个月后，再次出现血清HCG高于正常且排除假阳性者；(6)外周血T细胞亚群：在治疗前、治疗后6个月检测每份外周血样本中T淋巴细胞亚群的水平，使用流式细胞术检测，包括CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。流式细胞仪为美国Becton Dickerson，SanJose，使用公司配套试剂盒，严格按照说明书方法操作；(7)不良反应：根据国际癌症研究所常见毒性标准(National cancer institute common toxicity criteria，NCICTC)评估每位患者不良反应。随访截止日期为2019年1月31日。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗情况

对照组患者共接受4～9个疗程的化疗，平均6.74±1.84个疗程，其中出现12例耐药，耐药后7例使用FAEV方案化疗。研究组手术时间为54～156 min，平均98.45±26.43 min，失血60～600 mL，平均289.46±67.42 mL，未进行输血治疗。研究组出现4例耐药，换用FAEV方案化疗。

2.2 两组治疗效果比较

治疗6个月后研究组的ORR显著高于对照组(P=0.024)。随访至2019年3月，对照组和研究组的平均随访时间分别为16.73±4.26个月和17.47±4.34个月，研究组的耐药率显著低于对照组(P=0.024)(表1)。随访至2019年1月31日，研究组复发率显著低于对照组(P=0.042)(表1)。

表1 两组治疗效果比较Table 1 Comparison of treatment effects between the control and observed groups

2.3 两组血清HCG水平比较

治疗前，对照组血清HCG为15 745.46±2 864.78 U/L，研究组为15 934.39±2 793.82 U/L，两组相比无统计学差异。治疗后两组HCG水平均显著降低，治疗后第6个月(对照组为78.32±14.67 U/L，研究组为26.43±5.67 U/L)(P<0.001)，第1年(对照组为21.44±3.12 U/L，研究组为12.86±2.44 U/L)(P<0.001)，末次随访(对照组为17.44±2.57 U/L，研究组为11.56±2.14 U/L)(P<0.001)，研究组的血清HCG水平显著低于对照组(P<0.001)(表2)。

表2 两组血清HCG水平比较Table 2 Comparison of serum HCG levels between the control and observed groups(U/L)

2.4 两组外周血T细胞亚群水平比较

治疗前，两组外周血T细胞亚群水平无统计学差异，治疗6个月后均有不同程度的改善，其中研究组的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+T细胞亚群显著高于对照组(P<0.001)(表3，表4)。

表3 两组外周血CD3+，CD4+水平比较Table 3 Comparison of CD3+，CD4+ in peripheral blood between the control and observed groups

表4 两组外周血CD8+，CD4+/CD8+水平比较Table 4 Comparison of CD8+，CD4+/CD8+ in peripheral blood between the control and abserved groups

2.5 两组不良反应比较

研究组的中性粒细胞减少、血红蛋白降低、恶心呕吐、脱发的发生率显著低于对照组(P<0.05)(表5)。

表5 两组不良反应比较Table 5 Comparison of adverse reactions between the control and observed groups

3 讨论

指南推荐的EMA-CO方案也是治疗高危型GTN的一线化疗方案，其治愈率较高[6]。但是仍有部分高危型的GTN患者，特别是合并耐药和GTN远端转移的患者，其化疗效果和预后较差[7]。EMA/EP方案是EMA-CO方案耐药后的补救方案，然而长期的大剂量、长时间的化疗会显著影响患者的生活质量[8]，化疗后采用手术切除病灶成为增加缓解率的一种选择[9-10]。

为研究化疗联合手术对耐药的高危型GTN治疗的效果，本研究对比化疗疗法(对照组)与化疗联合手术疗法(研究组)治疗效果。本研究显示治疗6个月后研究组的ORR显著高于对照组。另外对照组有12例患者出现耐药(31.58%)，这与过往的研究结果相一致，高危型的GTN具有更高的耐药率[11]。为解决耐药，在12例耐药患者中，5例接受了手术治疗，7例接受了二线的药物FAEV方案化疗治疗，在接受FAEV方案化疗的患者中，有3例出现了耐药，后接受了手术治疗，接受手术治疗后化疗巩固效果较好，其中1例出现了复发，再次手术切除。而研究组患者有4例出现耐药，换用FAEV方案后HCG下降至可手术的水平后手术治疗，未出现复发情况。治疗前两组血清HCG水平无统计学差异，治疗后两组HCG水平显著降低，治疗后第6个月、第1年和末次随访研究组的血清HCG水平显著低于对照组。这也与过往研究相一致，手术治疗可更显著的降低HCG水平[12]。Vilmos等[13]研究显示手术治疗对于高危型GTN具有一定的意义。此外，GTN的手术治疗时间54～156 min，出血量为60～600 mL，手术过程较为成熟，安全性较高，未出现大出血情况。术前的化疗可有效控制病情，并减少子宫及病灶出血情况，提高手术成功率，并且手术前后的化疗均可抑制肿瘤扩撒，杀死肉眼不可见或未检查出的病灶，减少复发[14]。但是手术中需要注意以下几个问题[15-16]：首先应在术前通过B超检查或CT检查了解盆腔内病灶情况，制定手术计划；其次，应在患者HCG降至正常水平后进行手术；最后，在术前化疗期间以及手术前期应密切关注患者的骨髓抑制情况，必要时可给予粒细胞刺激因子治疗。此外，术后化疗会影响患者切口的愈合，应在术后给予合理护理。

免疫抑制是恶性肿瘤发生发展中重要特点，这与肿瘤的免疫逃逸机制有关，免疫抑制与肿瘤的发展有关[17]。化疗后免疫抑制会得到一定程度的改善，但是化疗也会影响机体的免疫水平，引起多种并发症，有研究认为改善免疫水平在提高肿瘤的治疗效果和改善生活质量中具有一定的意义[18]。本研究显示治疗前两组外周血T细胞亚群水平无统计学差异，治疗6个月后均有不同程度的改善，其中研究组的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+显著高于对照组。并且研究组的中性粒细胞减少、血红蛋白降低、恶心呕吐、脱发的发生率显著低于对照组。这说明化疗联合手术治疗可减少化疗时间，有效改善免疫水平，减少并发症的发生[19]。

综上所述，对于初治耐药的高危型的GTN患者，化疗联合手术治疗具有更好的治疗效果，并可有效改善机体免疫水平，降低不良反应的发生。但是对于有生存需求的年轻患者，行手术治疗仍有一定的风险。并且关于化疗联合手术治疗对妊娠及母婴结局的影响还需要进一步扩大样本和长期的随访研究。