HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展

李国政 庞 达

HER2阳性乳腺癌恶性程度高，早期易复发转移，总体预后较差[1]。曲妥珠单抗的问世使HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了极大改善[2]，然而仍有原发性和继发性耐药的问题出现[3]。为了进一步改善患者预后，多种抗HER2靶向药物与曲妥珠单抗联用或序贯使用成为了新的治疗手段。本文将围绕各种抗HER2靶向治疗药物，回顾已有的研究结果并介绍支持HER2阳性乳腺癌治疗的最新证据，为临床治疗提供参考。

1 抗HER2靶向抗体类药物

1.1 曲妥珠单抗

1.1.1 辅助治疗 包含曲妥珠单抗的术后1年标准化疗方案使HER2阳性患者复发风险显著降低，但仍有研究者考虑到能否通过延长或缩短疗程改善患者预后，同时降低不良反应和耐药风险。临床试验HERA围绕延长曲妥珠单抗治疗时间进行研究。结果显示[4]，2年曲妥珠单抗组与1年组相比无进一步生存获益；此外9周曲妥珠单抗辅助治疗也未证实非劣效于1年曲妥珠单抗[5]。可见曲妥珠单抗辅助治疗1年仍然是HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案[6]。

1.1.2 晚期治疗 M77001试验证实在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)[7]；同时H0648g研究探索了曲妥珠单抗联合紫杉醇作为晚期患者的一线治疗方案，联合用药显著延长患者OS达29个月[8]，奠定了曲妥珠单抗联合化疗在晚期HER2阳性乳腺癌中的一线治疗地位。类似紫杉类药物，长春瑞滨联合曲妥珠单抗虽疗效相近，但血液学毒性明显减轻，是较为有效且耐受良好的化疗药物[9]。

1.1.3 新辅助治疗 一项临床试验(NOAH)结果显示新辅助化疗过程中，在标准化疗方案的基础上加用曲妥珠单抗组与未加用组比较，3年无事件生存率分别为71%和56%，(HR=0.59，95%CI：0.38～0.9，P=0.013)[10]。但ACOSOGZ1041研究提示改变曲妥珠单抗在新辅助治疗中的给药顺序并未带来病理完全缓解(pCR)率的进一步提高[11]。从上述辅助及新辅助治疗的多项临床试验结果分析，曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的治疗效果毋庸置疑，但仍有对曲妥珠单抗天然耐药的患者，也有初始使用有效的晚期患者，最终也会出现对曲妥珠单抗继发耐药。为了进一步改善HER2阳性乳腺癌患者的预后，曲妥珠单抗与其他抗HER2药物的联合应用已是必然趋势。

1.2 帕妥珠单抗

1.2.1 辅助治疗 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗分别作用于HER2的不同胞外结构域，两者联合治疗HER2阳性乳腺癌具有协同作用[12]。APHINITY研究评估了在H+P的基础上联合多西他赛的临床疗效，结果提示该化疗方案可进一步降低浸润性复发风险，pCR率由29.0%显著提高到45.8%[13]；亚组分析显示，淋巴结阳性及激素受体(HR)阴性患者的HER2阳性乳腺癌患者3年的无侵袭性疾病生存率均改善明显。根据APHINITY临床试验研究结果，FDA于2017年底正式批准H+P联合多西他赛用于HER2阳性乳腺癌的辅助治疗[14]。

1.2.2 晚期治疗 一项Ⅱ期临床试验CLEOPATRA研究表明双靶向(H+P)治疗联合多西他赛可以使晚期HER2阳性乳腺癌患者的中位PFS达到18.5个月，OS达56.5个月[15]。此外艾日布林联合H+P作为晚期HER2阳性乳腺癌一线及二线治疗的疗效和安全性也在研究当中。研究发现，艾日布林联合双靶向抗HER2的治疗模式是安全可靠的。PHEREXA研究证实，二线使用H+P双靶向治疗也可取得总生存获益[16]。

1.2.3 新辅助治疗 5年随访结果表明以H+P为基础的新辅助治疗可使pCR率明显改善，且证实高pCR率可转化为长期生存获益[17]。NeoSphere和TRYPHAENA两项临床试验比较了新辅助治疗使用H+P联合化疗药物与曲妥珠单抗联合化疗药物两种方案的临床疗效，结果表明前者可以更好的提高pCR率[19]。近年国内外临床试验研究也进一步证实，在新辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌中，H+P联合含蒽环方案的化疗方案可获得更高的pCR率[20]。

根据2019年CSCO指南，H+P联合化疗已经成为HER2阳性乳腺癌新辅助化疗的标准。但对于肿瘤直径小于2 cm，无腋窝淋巴结转移的患者暂时没有数据支持可以在新辅助化疗中使用帕妥珠单抗。此外，在新辅助治疗中已经获得pCR的患者是否应在术后继续使用帕妥珠单抗，目前仍然存在争议。

1.3 T-DM1

1.3.1 辅助治疗 T-DM1具有抑制微管聚合阻断细胞有丝分裂的功能，且具有靶向性和细胞毒杀伤的双重抗肿瘤作用。KATHERINE一项三期临床试验纳入了在完成新辅助化疗后仍有残余病灶的HER2阳性乳腺癌患者，分别给予T-DM1和继续使用曲妥珠单抗14周期。结果显示，T-DM1组的iDFS及远期复发率均优于继续使用曲妥珠单抗组[21]。提示T-DM1可用于接受新辅助治疗后仍有残余病灶的HER2阳性乳腺癌患者[22]。

1.3.2 晚期治疗 在晚期HER2阳性乳腺癌治疗方面，T-DM1的一项关键性的Ⅲ期临床研究(EMILIA)选取既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，将患者分为两组，分别继续使用T-DM1或拉帕替尼联合卡培他滨[23]。结果显示与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1组的中位PFS和OS均显著延长，且总体耐受性良好。基于该项研究结果，FDA批准T-DM1应用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗的HER2阳性转移性乳腺癌。此外关于T-DM1的一线治疗非劣效性临床研究(MARIANNE)证实T-DM1单药和联合帕妥珠单抗方案的中位PFS均非劣于曲妥珠单抗联合紫杉类药物[24]。据此，NCCN指南推荐T-DM1作为曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案。

1.3.3 新辅助治疗 2016年ASCO会议报道了一项新辅助研究(KRISTINE)[25]，该研究比较了两种新辅助化疗方案T-DM1+P和TCH+P。研究显示T-DM1+P方案的pCR率仅为44.4%，远远低于TCH+P方案(55.7%)。因此，T-DM1+P方案未能进入一线治疗应用。但T-DM1+P方案安全性更好，各种不良反应的发生率均较低。因此该方案可作为耐受性较差的HER2阳性乳腺癌患者值得选择的新辅助治疗方案。

2 小分子抑制剂

2.1 拉帕替尼(Lapatinib)

拉帕替尼是一种双重酪氨酸激酶抑制剂，能可逆性的结合HER2和EGFR的细胞内激酶区，而曲妥珠单抗所结合的抗原决定簇位于HER2受体的胞外区域[26]，所以拉帕替尼联合曲妥珠单抗在治疗HER2阳性乳腺癌中也可使疾病获得长期稳定，且优化维持治疗可以改善HER2转移性乳腺癌患者的预后[27]。拉帕替尼和曲妥珠单抗联合内分泌治疗，其疗效优于曲妥珠单抗联合内分泌治疗，III期ALTERNATIVE试验证实，拉帕替尼和曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂二线治疗ER+/HER2+的转移性乳腺癌，可以延长患者5.3个月的PFS[28]。

2.2 来那替尼(Niratinib)

来那替尼是一种人表皮生长因子受体HER1、HER2和HER4的不可逆抑制剂[29]，它能不可逆的抑制酪氨酸激酶的活性，所以曲妥珠单抗序贯来那替尼可以进一步减少复发。ExteNET试验探索了在曲妥珠单抗1年治疗后序贯1年来那替尼治疗，中位随访5年，来那替尼组和安慰剂组无侵袭性疾病生存率分别为90.2%和87.7%，证实来那替尼的临床疗效；在亚组分析中，HR阳性患者中来那替尼组和安慰剂组无侵袭性疾病生存率的危险比为0.6，而激素受体阴性患者中，两组无侵袭性疾病生存率的危险比为0.95，提示HR阳性患者序贯使用来那替尼获益更明显。建议HR阳性的HER2阳性乳腺癌患者在完成曲妥珠单抗辅助治疗后序贯来那替尼[30]。

在新辅助治疗方案中，Ⅰ-SPY试验结果显示来那替尼组和安慰剂组pCR率分别为56%和33%[31]。NSABP FB7 Ⅱ期试验结果也显示曲妥珠单抗与来那替尼联合用药的pCR率(50.0%)高于单用曲妥珠单抗(38.1%)和单用来那替尼(33.3%)[32]。

2.3 吡咯替尼(Pyrotinib)

我国自主研发的吡咯替尼是一种小分子泛HER抑制剂，I期研究显示吡咯替尼组对比拉帕替尼组可以显著提高患者的总缓解率(ORR)(78.5%vs. 57.1%)；亚组分析显示，在既往用过曲妥珠单抗亚组中，吡咯替尼组中位PFS显著优于拉帕替尼组(未达到vs. 7.1月)；同时在既往未用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组中位PFS亦显著优于拉帕替尼组(18.1月vs. 5.6月)。结果证实吡咯替尼的抗肿瘤效果与既往是否用过曲妥珠单抗无关。表明吡咯替尼的治疗效果不依赖于曲妥珠单抗的使用。Ⅰ期临床试验亦表明对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，单独应用吡咯替尼的抗肿瘤活性是高效、安全的[33]。

3 PD-1/PD-L1抑制剂(Pembrolizumab)

程序性细胞死亡受体PD-1与其配体PD-L1相互作用发挥抑制自身免疫反应的重要功能[34]。在肿瘤的生长过程中，PD-1与PD-L1的相互作用与肿瘤的免疫逃逸相关。目前PD-1/PD-L1抑制剂对三阴性乳腺癌的治疗已经得到认可。虽然对于HER2阳性乳腺癌的报道相对较少，但分子机制及临床试验的研究结果已证实PD-1/PD-L1抑制剂治疗HER2阳性乳腺癌有良好的临床疗效。

分子靶向药物具有发挥作用快、安全性高的特点，而PD-1/PD-L1抑制剂有起效慢、效果持久的特点，所以两者结合有望更好地发挥抗肿瘤作用。一项Ⅰb和Ⅱ期临床试验(PANACEA)采用PD-1抑制剂(Pembrolizumab)联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌患者[35]。结果显示在PD-L1阳性组ORR达15%，疾病控制率(DCR)达25%，尤其是在亚组分析中显示TILs≥5%的PD-1阳性转移性乳腺癌患者具有更高的ORR和DCR(39%和47%)。

Bian等[36]针对两例应用HER2靶向治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌，第一天使用帕博利珠单抗(2 mg/kg)，在第一天和第八天加入白蛋白结合型紫杉醇(125 mg/m2)，每三周进行一次化疗方案。在接受四个周期的治疗之后，两位患者在CT检查下均确认得到部分缓解，血清HER2 ECD水平均明显下降(分别较基线下降75%和60%)。该病案报道提示单一的PD-1/PD-L1抑制剂对HER2阳性乳腺癌的治疗存在一定的局限性，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可在HER2乳腺癌的治疗中发挥巨大的作用。

4 小结与展望

随着抗HER2药物的不断研发及各项临床试验的探索，HER2阳性乳腺癌的预后在不断改善。曲妥珠单抗联合基础化疗方案术后辅助治疗1年仍是HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案，H+P是早期乳腺癌新辅助治疗唯一推荐的组合用药。推荐T-DM1作为标准化疗方案治疗失败后的二线首选治疗方案。在标准化疗方案中加用小分子抑制剂可显著改善患者预后。HER2阳性转移性乳腺癌在应用HER2靶向治疗失败后继续使用帕博利珠单抗，可使疾病得到良好的控制。总体来说，H+P联合化疗药物及多种小分子抑制剂治疗效果已得到认可，但仍面临着更多的不良反应和较高的治疗费用，这需要临床医生与患者共同权衡。抗HER2靶向治疗的过程是充满坎坷的，但随着研究的不断深入，乳腺癌的治疗必将逐步实现治疗的个体化，精准化。