MiR-203靶向治疗瘢痕疙瘩

徐小凡 何梦子 郭维 冉程

摘 要：创伤在愈合修补过程中常伴有肉芽组织形成，即血管和成纤维细胞的增生。如果在修复过程中出现过度的增殖，那么就会形成病理性增生性瘢痕，又称为瘢痕疙瘩。最近提出的mirRNA已经成为瘢痕疙瘩发病机制研究的热点，经证实部分miRNA的表达会影响瘢痕的发展变化，其中我们发现MiR-203在瘢痕中的表达不同于其正常状态，研究表明[1]MiR-203在增生性瘢痕的生成和发展中可能发挥重要的调节作用。并且通过此项研究可以发现MiR-203在其治疗中具有潜在价值。

关键词：转化生长因子β; 病理性瘢痕; miRNA

中图分类号：R622       文献标识码：A        文章编号：1006-3315（2020）1-190-001

瘢痕疙瘩一直是外科手术和整容手术的难题。目前临床治疗的方法主要是手术切除结合药物辅助治疗，但都会带来一定的副作用，所以寻找新型药物或治疗方法势在必行。本文章将从3个方面进行治疗思路的阐述，为临床治疗提供想法。

1.病理性增生性瘢痕是如何形成的

当皮肤受到损伤时，自身的修复功能就会启动。但是这个过程复杂，在修复过程中会涉及成纤维细胞大量增殖、分化以及胶原纤维形成[2]，大量细胞外基质的沉积，导致形成了增生性瘢痕。具体的形成因素大致可分为局部因素和全身因素。

1.1局部因素

包括个体的自身炎症、创口异物污染、自身皮肤类型等。如在手术过程中手术工具未清理干净，或者创面愈合前创口未作处理，使伤口感染等。

1.2全身因素

主要与内分泌功能或者机体内生长因子作用有关，瘢痕增生多发于青年、孕妇等群体，但是却极少见于老年人，这可能与病人自身雌激素水平或垂体激素的分泌有关。其次在患病时，体内的多种生长因子也可以刺激诱发瘢痕的增生，例如转化生长因子（TGF-β1）等。

2.miRNA的原理

miRNAs是由大约20～30个核苷酸组成的单链RNA，它可以通过靶向结合mRNA进行互补作用，其结合程度决定抑制或沉默基因的程度。它还可以参与人体细胞多种生理过程，通过分子调节TNF-β信号通路，或者通过调节某些蛋白质含量，影响成纤维细胞的分化发育，以此参与到瘢痕的形成中，成为我们治疗的一个新思路。

3.miR-203的作用机制

miRNA参与接近百分之九十的生理活动，具有非常强的调节功能。根据研究显示，miR-203在增生性瘢痕的表达比在正常的皮肤组织中低大约1000倍，这一项结果提示miR-203可能在增生性瘢痕中异常表达，与发病有紧密的联系。它还被证实，在肿瘤细胞中能够抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。关于miR-203在增生性瘢痕，成纤维细胞的作用机制为以下三种：

3.1miR-203过表达促进人瘢痕成纤维细胞蛋白量变化

P53基因是人体内的一种抑癌基因，与肿瘤形成关系密切，也可以利用P53的野生型，抑制癌变。除此之外，P53还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。但p53的突变型会提高癌变几率。p63与p53在结构上有相似性。P63在编码蛋白质时，可以产生两种蛋白异构体—TAp63和ΔNp63。两类中的TAp63是一种肿瘤抑制因子，与P53的功能类似。但是，ΔNp63却具有类似原癌基因的作用，可竞争P53与TAp63的结合位点。因此P53和TAp63为拮抗关系。通过miR-203的上调，可以抑制人瘢痕成纤维细胞内ΔNp63的表达，并且上调P53的表达。由此可以抑制成纤维细胞过度增殖，进而抑制瘢痕形成。

3.2miR-203通过TNF-β调控成纤维细胞增殖

TGF-β1作为可溶性介质可以与TGF-βⅡ型受体结合，从而导致TGF-β1型受体的募集[1]。miR-203可以影响TGF-β1信号通路进而调节胶原的合成，参与增生性瘢痕的形成过程。研究显示，miR-203在瘢痕疙瘩中的表达下降，所以可作为瘢痕疙瘩的潜在治疗位点。

3.3miR-203靶向EGR1、FGF2调控成纤维细胞中细胞外基质蛋白

EGR1和FGF2均被鉴定为miR-203的靶标。EGR1在调节细胞生长，增殖和凋亡中起重要作用。FGF2是伤口修复的促血管生成因子，它介导多种生物功能。EGR1和FGF2在瘢痕疙瘩成纤维细胞中高表达，且EGR1或FGF2过表达显着减轻了miR203对瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，侵袭和ECM产生的抑制作用。总之，这些发现表明miR-203通过抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞中的EGR1和FGF2来抑制增殖、侵袭和ECM的产生，提示miR-203可能是治疗瘢痕疙瘩的新型治疗靶点。

4.总结与讨论

在目前的研究中，我们发现miR-203在瘢痕疙瘩组织和瘢痕疙瘩成纤维细胞中均下调。MiR-203显着抑制ECM组分的增殖，侵袭和产生。我们的结果还表明，miR-203在瘢痕疙瘩中的过度表达的抑制功能可能是通过三种途径完成的：1.通过miR-203的上调，抑制人瘢痕成纤维细胞内ΔNp63的表达，并且上调P53的表达，抑制瘢痕疙瘩的形成;2.miR-203通过TNF-β通路调控成纤维细胞增殖;3.miR-203通过靶向抑制EGR1和FGF2抑制细胞外基质的过度沉积。以上这些都为临床治疗增生性瘢痕提供了有效的数据与思路，miR-203有望成为今后治疗增生性瘢痕的一新方法。

参考文献：

[1]岳红利，陶凯，郭冰玉，谢冰.miRNA在增生性瘢痕中的作用[J]中国美容整形外科杂志，2018，29（10）：616-617+646

[2]Burclaff Joseph，Mills Jason C.Plasticity of differentiated cells in wound repair and tumorigenesis， part II： skin and intestine[J]Disease models & mechanisms，2018，11（9）

[3]何淑芳.MAPK通路調控下经TGF-β_1/Smad信号途径的瘢痕疙瘩发病机制研究[D]安徽医科大学，2009