慢性阻塞性肺疾病合并抑郁的发病机理研究进展

周巧云 袁长红 齐保龙

非传染性疾病(Noncommunicable diseases, NCDs)包括慢性肺病、心脏病、中风、癌症和糖尿病在内的非传染性疾病每年导致3500万人死亡，占世界死亡人数的近三分之二，慢性阻塞性肺疾病(chronic abstructive pulmonary disease，COPD)是一种主要的呼吸性非传染性疾病，目前是全球第三大死因[1]。有报道称慢阻肺是一种躯体心理疾病，气道分泌的炎症因子进入血液循环和全身性疾病，如心血管疾病，骨质疏松症，焦虑抑郁和代谢综合征[2]。抑郁的高患病率引起了医生的关注，抑郁在慢阻肺中并存，对慢阻肺患者的发病率和死亡率有显著的不利影响，与慢阻肺的死亡风险增加密切相关[3]。具有高抑郁症状的慢阻肺患者在慢阻肺自然病程中也经常比无抑郁症状的患者，更早经历首次住院，心理共病也与更差的肺功能，呼吸困难，患有慢阻肺和抑郁症的患者比没有抑郁症的患者更有可能在疾病的早期经历更大的呼吸困难[4]。

据报道，年龄较小、女性、受教育程度较高、BMI较高、有吸烟史和呼吸困难的患者更易出现焦虑或抑郁症状[5]。慢阻肺抑郁的潜在机制可能是多因素的，可能包括生物学，疾病相关和社会因素[6]。慢阻肺中焦虑和抑郁的潜在机制越来越多的证据表明，情绪障碍-特别是抑郁症-与慢阻肺之间的关系是双向的，这意味着情绪障碍对慢阻肺的预后有不利影响，而慢阻肺增加了发展成抑郁的风险[7]。进一步了解慢阻肺合并抑郁可能的发病机制和疾病进展的连续性，有利于早期识别和治疗。本文就将对慢阻肺合并抑郁的病因方面进展进行相关综述。

一、吸烟

吸烟是患肺癌或慢阻肺的最大危险因素之一，它以多种方式影响认知，吸烟和抑郁作为慢阻肺严重程度的危险因素已经得到多中心研究的证实。Atlantis等人进行的一项纵向研究表明，积极吸烟的慢阻肺患者的抑郁发生率明显高于健康对照组[7]。首先，吸烟会导致机体的氧化与抗氧化系统失衡，产生氧化应激，导致气道重塑和血流阻塞，从而造成肺功能损害，加重缺氧，影响脑细胞能量代谢，从而加重患者脑细胞损伤和抑郁症状[8]。其次，香烟烟雾含有许多神经毒性成分，如镉、一氧化氮和铅等毒性物质，香烟烟雾中的许多自由基具有神经毒性[9]。吸烟还会增加慢阻肺患者体内促炎细胞因子的水平，包括白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)-a和C-反应蛋白(CRP)等[10]，从而引起抑郁相关神经病变。吸烟和抑郁症的关联是由于尼古丁依赖而不是吸烟指数。Ivan等人在研究指出，吸烟会增加慢阻肺的风险和严重程度，使日常活动变得费力和紧张，并增加慢阻肺患者患抑郁症的风险。吸烟和抑郁有双向的互动关系。抑郁的人更有可能吸烟，表现出更高的开始吸烟的风险，并且发现戒烟更困难。相反，吸烟者更有可能抑郁，这可能是由于烟碱型乙酰胆碱受体的激活，或吸烟的直接炎症效应[11]。

二、炎症机制

多项研究都表明免疫反应和抑郁症之间存在密切联系。一项前瞻性研究通过测量外周细胞因子的水平来评估炎症反应[12]，发现慢阻肺患者的抑郁症状可能与全身炎症状态有关，在慢阻肺和抑郁症以及伴有抑郁症状的慢阻肺患者中IL-6水平明显升高。现有的研究揭示了IL-6与抑郁症的关键方面(包括色氨酸分解代谢途径、褪黑素、神经进展以及更广泛的中枢性炎症)之间的联系[13-14]。此外，最近有研究表明，转导信号是IL-6在脑中致病性神经炎和神经退行性变作用的主导机制[15]。我们还发现肿瘤坏死因子-c(INF-c)和白细胞介素-2(IL-2)可能是与慢阻肺患者抑郁症状相关的炎症因子。已经观察到，当INF-c被给予人类时，会产生抑郁症状。INF-c通常会引起疲劳，不适，头痛，食欲不振，体重减轻，虚弱，昏昏欲睡，注意力不集中。严重的嗜睡、记忆受损、反应迟缓、注意力受损、厌食症、缺乏兴趣和易怒是大多数志愿者在接受低剂量IL-2后发现的症状[16]。一项研究分析了抑郁症与慢阻肺的关系以及包括细胞因子等在内的危险因素，结果表明，高血清C-反应蛋白(CRP)水平与慢阻肺患者抑郁发生率增加相关，血清CRP水平升高是慢阻肺相关抑郁的强危险因素[17]。

另外，肿瘤坏死因子-α(INF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)等多种炎性细胞因子均是研究炎症与心理障碍之间潜在关系的活性生物标志物[18]，可能也参与慢阻肺患者的抑郁发病机制。

三、免疫机制

因此，肺和全身免疫反应的激活应该被认为是慢性炎症发展和进展的一个似是而非的危险因素，并且这可以触发其他与慢阻肺相关的病理，包括抑郁症[23]。

四、缺氧及二氧化碳潴留

慢阻肺患者常合并是呼吸衰竭，血气分析提示有低氧血症及高碳酸血症，当机体处于缺氧及二氧化碳潴留时，肺血管会收缩，肺动脉高压，可合心脏泵衰竭，心脏射血分数降低，机体重要器官处于缺氧状态，出现脑供血不足，脑实质会出现缺血性病变，从而构成了慢阻肺患者发生抑郁障碍的最根本机制。同时在慢阻肺患者中，已有研究表明，缺氧和/或高二氧化碳可诱导氧化应激，并导致整个身体(包括肺、脑和肌肉)活性氧(ROS)的增加[24]。COPD与慢性低氧血症有关，低动脉血氧饱和度已被证明与脑室周围白质病变有关，这些病变也存在于老年抑郁症患者中。几位学者调查了慢性低氧血症与神经心理功能的关系，并且慢性低氧血症的后果包括认知功能受损和抑郁。大多数关于低氧血症和抑郁的研究来自睡眠呼吸暂停文献，其中反复出现的夜间低氧血症的主要后遗症之一是抑郁情绪[25]。

五、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴

一些研究表明β-肾上腺素和胆碱能信号与抑郁有关，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的激活在许多抑郁症动物模型中都表现出来，下丘脑作为HPA轴的组成部分，是抑郁症研究中经常检查的脑区之一。慢阻肺患者的心理困扰和应激性生活事件可能会激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感神经系统，释放应激素，这些激素，连同压力诱导的细胞因子释放，启动急性时相反应，触发气道炎症，可能导致急性恶化[26]。相反的，另有研究观察到，细胞因子可通过对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的作用对抑郁症的相关机制产生影响[27]。

六、其他病因

长期使用类固醇的慢阻肺患者报告的抑郁程度高于未接受类固醇治疗的患者[28]。全身皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病可能出现情绪问题，包括躁狂、抑郁、焦虑、惊恐障碍和谵妄[29-30]。糖皮质激素的主要作用靶区是海马，尤其是海马糖皮质激素受体，长期高浓度的糖皮质激素对海马产生明显的毒性作用，造成海马神经细胞的死亡和加速神经元的退化，导致HPA轴的反馈性降低，参与抑郁症的发生机制[31]。另外，慢阻肺与抑郁症的相互影响与遗传基因有关，可能是通过相关基因，可能通过中枢神经系统发育、神经元投射和多巴胺能活动发挥作用[32]。

总 结

越来越多的证据表明，抑郁是慢阻肺的重要共病，可能会影响慢阻肺的各个方面，并可能存在双向因果关系。慢阻肺合并抑郁的病因机制是复杂多因素的，还需要多中心研究来进一步探索。关于慢阻肺的负担以及这些精神共病的相关性的研究很少，特别是在发展中国家，在这些国家，缺乏对老年人的社会支持机制，可能只会加剧问题[33]。因此在临床工作中，应该尽早发现慢阻肺合并抑郁可能。现代医疗模式逐渐向“生物-心理-社会医学模式”转变，因此，在治疗患者身体疾病的同时，要重视患者心理及情绪的干预和治疗，以期提高患者生活质量。