急性肺栓塞患者血清Apelin-13、Copeptin及D-D水平与疾病严重程度和预后的相关性研究

卓小岸 欧阳艳红 廖卫 何平 许和平

急性肺栓塞由栓子堵塞肺动脉及其分支而产生，患者可因栓塞的部位及面积不同而表现出明显的临床差异，并出现胸痛、呼吸困难等症状，如果不能得到及时的治疗，大面积肺栓塞可迅速造成患者休克、右心衰甚至死亡[1]。因此，了解疾病恶化程度从而指导临床工作是治疗的关键。肺动脉CT血管造影技术(CT pulmonary artery angiography,CTPA)可明确是否存在肺栓塞并确定栓塞的部位、栓塞血管的面积，然而并不能反映患者预后。血清Apelin-13是一种脂肪因子，在肺栓塞患者中表达水平高于健康成年人[2]，与肺循环压力有关；血清合肽素(Copeptin)对于慢阻肺合并肺栓塞的诊断及疾病严重程度的判断具有重要意义[3]；D-二聚体(D-dimer,D-D)可反映纤维蛋白溶解功能。以上三者均可参与急性肺栓塞的发生，为此，本研究对急性肺栓塞患者血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平与其疾病恶化程度和预后的相关性展开了探索。

资料与方法

一、一般资料

将2013年9月-2018年9月我院收治的183例急性肺栓塞患者定义为观察组，将同期于我院体检的183例健康成年人定义为对照组。本研究已通过本院伦理委员会审核。纳入标准：符合急性肺栓塞的诊断[4]；签署知情同意书；依从性良好；沟通理解能力正常。排除标准：既往有肺栓塞病史；合并其他部位栓塞；合并恶性肿瘤；合并严重感染；妊娠或者哺乳期妇女；免疫功能异常。

二、方法

1 收集临床资料 收集所有患者的临床资料，包括：性别、年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、胆固醇、甘油三酯、血红蛋白水平。

2 检测血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平 于所有患者入组后采集患者空腹肘静脉血10mL，离心获得血清。采用ELISA法就血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平进行测定。试剂盒来自上海江莱生物科技有限公司，依照说明书操作。准备好试剂盒中的试剂，标准品及待测血清样品，加入样品和标准品， 37℃ 反应 30 min，清洗酶标板，加入酶标试剂，37℃反应 30 min，再次洗板，加入显色液显色10min，加入终止液终止反应，在15min之内读取结果。

3 判断急性肺栓塞患者疾病严重程度 根据S=阻塞面积/阻塞与未阻塞面积之和得出观察组患者S值[4],S值对应在<25%、25%～49%、50%～74%、75%～99%、100%范围内将患者分别定义为1、2、3、4、5共5个级别。阻塞及未阻塞面积由CTPA图像得出。

4 预后的判断 统计患者在入组后1个月期间的临床结局，将其分为生存和死亡。

三、统计学方法

结 果

一、两组临床资料比较

两组性别、年龄、BMI、胆固醇、甘油三酯、血红蛋白水平无统计学差异，P>0.05(见表1)。

表1 两组临床资料比较

二、两组血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平比较

观察组血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平均高于对照组，P<0.05(见表2)。

表2 两组血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平比较

三、血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平与肺栓塞严重程度的相关性

观察组中，1、2、3、4级患者例数分别为38、61、54、30例，随着分级的增加，血清Apelin-13、Copeptin与D-D水平也逐渐增加，且不同组间差异有统计学意义，P<0.05(见表3)。行相关分析后发现，血清Apelin-13、Copeptin与D-D水平与肺栓塞分级间呈正相关(r=0.349，P=0.021；r=0.422,P=0.036；r=0.534，P=0.009)。

表3 观察组不同疾病严重程度患者血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平比较

注：a表示与2、3、4级患者比较差异显著；b表示与3、4级患者比较差异显著；c表示与4级患者比较差异显著

四、血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平与肺栓塞患者预后的相关性

据统计，观察组中21例患者死亡。死亡患者的血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平高于存活患者，P<0.05(见表4)。相关分析结果表明，血清Apelin-13、Copeptin与D-D水平与死亡事件的发生呈正相关(r=0.425，P=0.014；r=0.458,P=0.005；r=0.608，P=0.010)。

讨 论

既往认为急性肺栓塞属于少见病，近年来随着诊治技术的发展，人们对其认识有了进一步的提升，发现急性肺栓塞的发生率可随着年龄的增大而增加，其中，50周岁以上患者可占发病人群的90%左右，高脂血症引发的脂质沉积、缺氧导致的红细胞增多、血管内皮细胞功能紊乱、血糖增高所造成的血液粘滞度增加，可能是造成中老年患者发病率较高的原因[5]。急性肺栓塞发生后患者可因肺动脉发生不同程度的堵塞而出现肺动脉高压，右心室后负荷增加，进而出现右心室增大和右心衰，并最终引发患者死亡[6]。临床上常根据栓塞的面积决定是否进行溶栓治疗，CTPA可清晰显示出栓塞部位，然而目前尚缺乏协助判断疾病严重程度和预后的有效生物学指标。血清Apelin-13、Copeptin与D-D可通过不同的分子机制影响急性肺栓塞的发生过程，为此，我们就以上指标在不同患者中的表达水平及其对判断急性肺栓塞严重程度和预后的意义进行了探索。

表4 观察组不同预后患者血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平比较

首先，我们对比了健康人群与急性肺栓塞患者的临床资料，结果提示：两组一般资料比较无统计学差异。观察组血清Apelin-13、Copeptin与D-D表达水平均高于对照组，且观察组中随着患者疾病严重程度分级的增加，上述指标水平也逐渐增加且与肺栓塞分级间呈正相关。以上结果提示，血清Apelin-13、Copeptin与D-D均可反应肺栓塞的疾病恶化程度。

血清Apelin-13是脂肪因子Apelin的活性形式，可以作用于蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶通路，促进一氧化氮的释放，参与肺血管内皮细胞损伤，进而通过影响肺血管内皮细胞功能促使血栓的形成，推动肺栓塞的发生[7-8]；血清Copeptin正常情况下表达量较低，在机体处于感染、缺氧等应激状态时可迅速经下丘脑分泌增高，具有收缩血管、升压等作用，可反应心肺疾病的严重程度，是肺栓塞所致死亡的独立预测因子[9]，并且对于肺栓塞具有一定的诊断价值[10]；血清D-D可反应纤维蛋白溶解过程，其表达水平可随着肺栓塞疾病严重程度的增加而增加[11-12]，并且与急性肺栓塞患者的复发相关[13],常用于评价患者发生静脉血栓的风险[14]。由上可知，血清Apelin-13及D-D可以通过反应血栓形成过程而作为评价肺栓塞疾病严重程度的指标，而血清Copeptin则可作为机体应激状态反应指标来评估疾病的恶化程度。且本研究结果表明，血清Apelin-13、Copeptin与D-D水平与死亡事件的发生呈正相关，说明以上指标对于急性肺栓塞患者的预后同样具有较好的预测意义。

综上所述，血清Apelin-13、Copeptin与D-D水平均可作为反映急性肺栓塞患者疾病恶化程度和预后的生物学指标，其检测有助于协助判断患者病情，指导临床治疗。