非小细胞肺癌脑转移预后影响因素

王又君 张兴旭 郭静 薛晶雯 吕喜英

恶性肿瘤患者出现脑转移(brain metastases BMs)的概率约为8.5%～9.6%。 其中，约有40%非小细胞肺癌[1](non-small cell lung cancer NSCLC)患者在诊断时发现脑转移。 脑转移包括脑实质和软脑膜转移，随着影像学技术的提高，给脑转移瘤的诊断带来了显著改变。患者一旦被确诊为脑转移瘤，提示原发肿瘤已广泛转移，NSCLC患者的中位生存期也将明显缩短。脑转移瘤患者自然生存期仅为1～2个月[2]。该类型患者预后差，因此不少学者试图识别不同的预后因素从而建立脑转移瘤预后评价体系，以便协助治疗。其中回归生存分层分析(recursive partitioning analysis, RPA)为建立的第一个脑转移瘤患者生存预测的模型。本研究对可能影响NSCLC脑转移预后的相关因素加以分析，可有利于提高患者生存期，并为临床治疗提供综合有效的方法。

资料与方法

一、临床资料

收集2014年6月-2018年12月在承德医学院附属医院经病理学或细胞学确诊为非小细胞肺癌(NSCLC)同时存在脑转移患者139例。 纳入标准：(1)根据临床病理组织学或细胞学明确诊断为NSCLC； (2)经头颅MRI或者CT证实有脑转移。 排除标准：合并有其他原发第二肿瘤者； 病例删失标准：(1)因各种原因失访，死亡时间未知；(2)研究截止日期时，仍存活者；(3)死于其他原因(如交通事故或其他疾病)。

二、治疗方法

1 对于原发灶的治疗 37例患者接受了胸部外科手术治疗。手术术式包括复合肺段切除术、袖状肺叶切除术、单侧全肺切除术、单侧胸膜全肺切除术等。 接受胸部放射治疗的患者共计42例，具体放疗部位包括肺脏原发灶含或不含淋巴结引流区，放疗的剂量为30～60Gy。有69例患者接受了一线化疗，化疗方案主要为经典铂二联方案。接受分子靶向治疗者51例，其中只有31例检测出EGFR基因突变。 在20名患者中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)仅作为二、三线治疗，即在发现脑转移后进行靶向治疗。靶向治疗为口服吉非替250mg，每日一次或口服埃克替尼125mg，每日三次,直至病灶进展或产生不可耐受的毒副反应。评价标准为resist 1.1版。

2 脑转移灶的治疗 全脑放疗是多发脑转移的标准治疗模式，所有存在神经系统症状的多发(脑转移灶>3个)脑转移患者均接受WBRT。照射野采用平行对穿照射，总剂量为30Gy/10f。 其中10例局部放疗剂量加量至40Gy/15f。 放疗的同时酌情配合20%甘露醇静点，口服地塞米松缓解放疗副反应。 其中有9名患者接受立体定向放疗治疗。

三、分析指标

总生存期(OS)定义为经CT或MRI确诊为脑转移的时间至患者死亡的时间或者随访截止的时间。同时性脑转移定义为确诊NSCLC与发生脑转移的时间间隔≤3个月，异时性脑转移为确诊NSCLC与发生脑转移的时间间隔>3个月。

四、统计分析

本研究采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。应用 Kaplan- Meier法计算中位生存时间( MTS)， log- rank时序检验来比较各因素间生存差异，对单因素分析筛选出有意义的结果，采用 Cox风险回归模型进行生存相关的多因素分析。 以P<0.05提示差异有统计学意义。

结 果

一、不同治疗方法与生存时间关系

本研究共随访139名脑转移患者(随访时间截止时有26名患者存活)，MTS为11.2个月。 经治疗后患者MTS为18.9个月。对症支持治疗组、全脑放疗组、靶向治疗组、全脑放疗+靶向治疗及全脑放疗+化疗+靶向治疗组平均 MTS分别为8.1个月、10.1个月、14.6个月、16.7个月、23.4个月。 6 个月、1 年和 2 年生存率分别为73.2%、41.7%和5.5%。全脑放疗+化疗+靶向治疗组中位生存期明显优于其他组(P<0.05)。

二、预后影响因素

单因素分析(表1)显示病理类型、发生脑转移的时间、 RPA分级、EGFR突变的状态以及治疗方式对非小细胞肺癌脑转移的发生有显著影响作用。多因素分析(表2)显示 RPA分级(P=0.047)、 KPS评分(P=0.001)、治疗方法(P=0.000)、发生脑转移的时间(P=0.032)及 EGFR突变状态(P=0.021)是影响生存期的独立预后因素，其中治疗方法对生存率影响较为明显。

讨 论

脑转移是NSCLC患者治疗失败的主要原因之一，寻找出影响脑转移瘤预后的高危风险因素并加以干预，可使此类患者从中获益。 因此对脑转移瘤患者生存相关因素的分析，也成为近年来临床研究的热点之一。多篇[3-5]回顾性分析文献表明， NSCLC发生脑转移及出现脑转移后预后影响因素包括年龄、 KPS评分、病理类型、 EGFR突变状态、颅外转移、有症状脑转移、脑膜转移及治疗方式等。本研究结果显示KPS、 RPA分级、 EGFR突变状态、发现脑转移的时间间隔、治疗方法与患者预后相关， 而与年龄、性别、病理类型等因素无关。

1997年Gaspar等[6]人回顾性分析1200多名肺癌脑转移患者，建立的RPA分级是按照年龄、 KPS评分、颅外转移及原发灶控制情况分为Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ级，中位生存时间分别为7.1月、4.2月、2.3月。我们研究结果提示 RPA Ⅰ级较Ⅲ级患者 MTS明显延长(16.3个月 vs7.0个月，P<0.005)，从而也证实 RPA分级对于预测发生脑转移后生存时间的价值。

表1 影响非小细胞肺癌脑转移预后的单因素分析结果

相关报道显示，EGFR突变敏感型患者与驱动基因阴性患者相较，前者发生脑转移几率更高[7-8]。这与我们的研究结果一致，cox风险比例模型分析结果示 EGFR基因状态是影响脑转移瘤患者预后的独立因素(P=0.032)，并且驱动基因阳性患者可获得更长的生存期。 这可能与此类患者对EGFR-TKIs敏感性较高有关，应用针对突变位点的酪氨酸酶抑制剂(TKIs)能达到更好控制脑转移瘤的效果。

本资料多因素分析提示异时性脑转移患者较同时性脑转移患者拥有更长MTS，进一步证实控制原发病灶对于预后的重要性。本研究结果与骆竹媚等相同[9]。我们并未发现年龄与脑转移预后有显著的联系，这与近些年来有关研究结果基本相同[10-11]。原因可能与年轻患者原发灶及颅内肿瘤进展迅速有关，致总生存期无明显优势。

非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移治疗措主要包括全脑放疗( WBRT)、立体定向放疗( SRS)、全身化疗、外科手术切除、分子靶向治疗及对症支持治疗等，基于患者个体差异性行个体化的综合治疗。 WBRT能达到迅速缓解神经体统症状，控制颅内病灶进展目的，因而作为有症状多发脑转移瘤(转移灶个数≥3个)患者的首选治疗模式[12]。 随着新一代抗肿瘤药物的出现，NSCLC脑转移患者在控制颅内转移灶的基础上联合全身化疗的生存率逐步提升。本研究发现联合全身姑息性化疗患者较单纯接受 WBRT患者有更长的OS(23.4个月 vs10.1个月，P<0.05), 与国内专家[13]的相关回顾性研究结果相同。 这可能与WBRT打开血脑屏障有关，化疗药物在颅内病灶聚集进而发挥作用。 有关文献报道[14]，铂二联作为驱动基因阴性的晚期NSCLC患者经典化疗方案，能够增加肿瘤细胞对放疗敏感性，与全脑放疗起协同作用。

表2 NSCLC 脑转移多因素分析结果

近几年分子靶向药物在驱动基因阳性NSCLC中应用越来越广泛，在脑转移瘤中也显示出明确的效果，不仅延长生存期，而且还可以推迟脑转移的发生。本组资料靶向治疗均采用EGFR-TKIs治疗，故重点讨论TKIs类药物与脑转移瘤患者预后的关系。酪氨酸激酶抑制剂因其相对分子质量小，脂溶性好，可透过血脑屏障。专家共识指出，具有EGFR基因突变阳性的NSCLC脑转移患者，一线治疗药物推荐三代酪氨酸激酶抑制剂(奥西替尼)[15]。本组资料显示全脑放疗+化疗+靶向治疗组 MTS为23.4个月，较其他组明显延长，进一步证实了驱动基因阳性患者加用靶治疗对控制颅内病灶的重要性以及联合治疗对于改善患者预后的影响。靶向治疗联合全脑放疗明显延长患者中位生存时间，这是因为 WBRT可以破坏血脑屏障并改善其通透性，使靶向药物在颅内转移灶聚集达到更高的血药浓度，从而进一步发挥作用；同时有研究表明， EGFR- TKIs能够减少放疗耐药的 EGFR过表达的野生型细胞，增加EGFR突变细胞的放疗敏感性[16]，这也联合全脑放疗的基础。 因此接受联合治疗患者的预后明显优于单独应用全脑放疗者，6个月，12个月生存率亦有明显改善。

综上所述，NSCLC脑转移患者治疗方法尚无统一模式，其预后影响因素也不尽相同。本研究选取139名NSCLC脑转移患者临床资料进行回顾性分析，cox风险比例回归模型分析结果显示 KPS、 RPA分级、治疗方法，脑转移发生时间及 EGFR基因状况是影响NSCLC的独立预后影响因素。 由于样本例数大小，回顾性研究方法、时间跨度大等可能影响结果，故研究结果存在局限性，还需进一步完善验证。