低剂量的毒物对生物有益？——比较毒物的单相剂量效应理论和双相剂量效应理论（1）

朱钦士 （美国南加州大学医学院）

1 毒物的单相剂量效应（LNT）理论和双相剂量效应（Hormesis）理论及其发展历程

生物在其一生中，会受到各种有害因素的攻击，例如电离辐射（来自太阳的紫外线、岩石和土壤中的放射性同位素、空气中的氡气等，还有核工厂、科学研究和医学诊断所使用的放射性同位素、体检时用的X-射线等）、非生物来源的毒物（重金属、硫化氢、一氧化碳、氰化物等）、生物来源的毒物（生物碱和其他各种毒素、新陈代谢过程产生的毒物例如活性氧），以及环境变化带来的高温、低温、干旱、高盐、缺食、捕猎者、被微生物感染等。为叙述简便，将所有这些对生物有害的因素统称为“毒物”。

毒物能以各种方式对生物体造成伤害，达到一定强度就会造成生物的死亡，例如被高强度的电离辐射杀死、被毒物毒死、因受外伤而死、被热死、冻死、旱死、饿死、被吃掉、因传染病而死等。但是如果毒物的剂量不够高，不足以杀死生物，这些毒物又会对生物造成怎样的影响？

对于这个问题，目前主要有2 种不同的看法。第1 种认为，所有毒物，无论剂量高低，都会对身体造成伤害，伤害程度与毒物的剂量成正比，没有阈值，即没有一个“安全剂量”；伤害还会积累，使肌体功能逐渐下降。这种理论称为“线性无阈值模型”（linear no-threshold model，LNT）。由于毒物只有负面作用，伤害程度随着剂量的增加而成比例地增加，因此这种理论又可称为毒物的“单相剂量效应”。例如电离辐射，无论强度高低，都可造成DNA 的损伤，而且这种损伤还可积累，导致癌症；活性氧，无论浓度高低，都会破坏生物体内的各种分子，而且这种破坏的效果也可积累，被认为是生物衰老的主要原因之一。在后文中，将此理论称为毒物的单相剂量效应，或者直接称为LNT 理论。

第2 种认为，毒物要达到一定的剂量才会对身体造成损害，即有阈值。低于这个阈值时，身体可修复毒物所造成的损伤，将其减轻或消除；不仅如此，毒物还可刺激和增强身体的防御和修复系统，有可能导致对身体有益的后果。由于有阈值，身体对不同强度的伤害性刺激所作出的反应，在性质上在阈值的两侧可以是相反的（从有害到无害，甚至有利），也就是双相的，这种理论称为“毒物的双相剂量效应”（Hormesis）。在国内，Hormesis 也被译为“毒物兴奋效应”，或“低剂量促进效应”。

本文分别介绍这2 种理论的内容及其形成过程。

1.1 毒物的单相剂量效应 该理论最先是根据电离辐射所造成的生理效应而提出的。1927年，美国科学家Hermann Muller（1890—1967）在研究X-射线对雄性果蝇生殖细胞的影响时，发现X-射线可在这些细胞中引起遗传物质的致命突变（lethal mutation），即有这些突变的果蝇无法产生后代；而且在他使用的剂量范围内，突变程度与剂量成正比。

这是一个重要的实验结果，而且很容易有理论解释：X-射线的能量很高，可破坏化学键，例如Muller 观察到的对DNA 的损伤。X-射线中光子的能量是由波长决定的，剂量低只是具有同样能量的X-射线光子数量少一些，击中DNA 的几率低一些而已，但是击中DNA 的光子同样会造成DNA 的损伤，因此不存在阈值（即低于这个值时X-射线对生物就没有伤害作用），而且击中DNA的几率也应该和X-射线的剂量成正比。在当时，生物修复DNA 的机制还没有被发现，自然会认为DNA 的损伤是不可逆而且是可积累的。在此基础上，Muller 提出了线性无阈值理论。由于Muller 发现了电离辐射对遗传物质的作用，使人们认识到电离辐射的伤害作用，包括与癌症的关系，他在1946年被授予诺贝尔生理或医学奖。

为了引起足够的DNA 突变，Muller 所用的电离辐射剂量非常高，他用了8.1，16.2，24.3，32.4 格雷4 个剂量来观察电离辐射剂量与遗传物质突变率之间的关系。格雷（Gray，缩写为Gy）是电离辐射的剂量单位，表示1 kg 组织吸收1 J 的辐射能量。不同性质的电离辐射对组织的实际伤害程度不同，而是与射线粒子的质量有关，因此电离辐射的实际效应用另一个单位表示，叫“西弗”（Sv）。Sv 是Sievert 的缩写，对于没有静止质量的辐射例如电磁波（X-射线，γ-射线等），或者是质量很小的电子（β-射线），1 Gy 的效果相当于1 Sv，但是对于质子（质量为1），1 Gy 的剂量相当于2～5 Sv（与质子的能量有关），而对于α 离子（氦的原子核，质量为4），1 Gy 的效果大约相当于20 Sv。简单的比喻就是被大石头击中受到的伤害比小石头要厉害。

Gy 和Sv 都是很大的单位，所以在实际应用中还用毫格雷（mGy）和毫西弗（mSv）表示。人在自然环境中也会受到背景辐射（太阳的紫外线，岩石、土壤、食物、建筑中的放射性同位素，空气中的氡气等），剂量是每年2～3 mSv，所以Muller 所用的最小剂量（8.1 Gy，由于Muller 使用的是X-射线，这个剂量相当于8 100 mSv） 是人每年接收到的本底辐射的数千倍。即Muller 并没有观察到低剂量的X-射线对果蝇生殖细胞的影响，但是他仍然相信在低剂量范围内仍然存在着与高剂量范围内相同的线性关系，在其诺贝尔颁奖仪式上的讲话中说：“无可避免的结论是，不存在阈值（no escape from the conclusion that there is no threshold）”。

美军在第二次世界大战末期在日本的广岛和长崎投下的原子弹在爆炸时产生了强烈的电离辐射。由于离爆炸中心不同距离的辐射剂量能比较精确地测定，受辐射人群数量庞大，可被用于研究电离辐射对人遗传物质的影响。研究结果表明，受辐射者的癌症发生率和所受到的辐射剂量大致呈线性关系，与Muller 在果蝇生殖细胞上观察到的结果相似，支持他的LNT 理论。

这些事实使得Muller 深信，任何剂量的电离辐射都对人体有害，所以他后来致力于减少电离辐射对人体的伤害，并且反对核武器和核战争，是在1955年签署罗素-爱因斯坦宣言（Russel-EinsteinIn Menifesto，它强调了核武器的危险，呼吁各国政府用和平方式解决冲突）的11 位重要科学家之一。

由于Muller 和他的LNT 理论的巨大影响力，再加上他又是美国科学院电离辐射生物效应委员会［The US National Academy of Sciences（NAS）BEIR（Biological Effects of Ionizing Radiation） ⅠCommittee］的成员，美国国立辐射防护委员会（The National Committee for Radiation Protection，NCRP）采纳了Muller 的LNT 模型，并且根据该模型制定了有关政策。研究机构和与辐射有关的单位必须有严格的规则以最大限度地降低工作人员所受到的电离辐射剂量。

LNT 理论还影响到了人们对化学毒物的观念，例如认为任何数量的活性氧对身体都是有害的，即没有阈值和单相的，伤害程度随着活性氧数量的增加而增加，而且这些伤害还会逐渐积累，是人体衰老的主要原因。根据这个理论，体内活性氧的数量应该越少越好。现在对食物和养生物品最大的宣传点就是“抗氧化”，好像“抗氧化”的措施采取得越多，身体就会越健康。蔬菜水果对身体的有益作用，也被归之于它们的“抗氧化作用”，就连从蔬菜、水果中提取的对身体可能有益的成分，例如花青素（anthocyanin）、白藜芦醇（resveratrol）等，也用它们的“抗氧化作用”进行解释。

之所以许多人接受LNT 理论，除了其简单易懂，也是因为此理论符合人们的一些日常生活经验。如果将生物体比作一部汽车，使用就会使机器逐渐磨损，相当于体内活性氧对身体的长期破坏。汽车外部的漆和塑料零件会由于太阳照射而逐渐老化；刮蹭、碰撞会使车体受损，所以车开的时间越长，外部损伤也越多，相当于外部来的伤害。磨损是没有阈值的，只要机器一转，磨损就会发生；太阳对漆的破坏作用也没有阈值，只要在太阳底下晒，漆就开始受损。所有这些伤害都不可能由汽车自行修复，而是会逐渐积累，使汽车逐渐变得老旧，最后报废。同样，衣服一穿就有磨损，而且磨损随穿着的时间而增加，也没有阈值。衣服上被挂破的洞也不会自行修复。时间一长，这些破坏作用的后果就会积累到衣服不能再穿的程度。

LNT 理论不考虑人体的防御和修复功能（在理论提出的初期也没有认识到），将生物和无生命的物体（例如汽车和衣服）等量齐观，认为生物也和非生物一样，只能被动地接受伤害，而且伤害不会被身体修复，只会积累。这在电离辐射剂量很高，超出生物应对能力的情况下是正确的，所以LNT理论在评估高剂量辐射的危害时有指导作用。但是在低剂量范围内，即伤害在生物可修复的范围内，LNT 理论的意义就存疑了，将高剂量时观察到的结果推广到低剂量范围的做法也是有问题的。

例如LNT 理论认为，任何电离辐射，包括低剂量的电离辐射，都可造成DNA 的损伤，导致癌症。如果根据这个说法进行推理，大的动物由于体积大，组织多，在同样的辐射环境中接收到的电离辐射就比小动物要多，导致更多癌细胞的产生，所以大型动物的癌症发生率应该比小动物高，但实际情形并非如此。许多接收低剂量电离辐射的动物（包括人）也没有因此发生更多的癌症（见本文第2 部分），原因就在生物能修复低剂量电离辐射所造成的DNA 损伤。

因此，在低剂量范围内，必须考虑生物的防御和修复作用。这时另一个理论，即考虑生物防御和修复机制的理论，就应运而生，这就是毒物的双相剂量效应。

1.2 毒物的双相剂量效应 该理论最早是根据低浓度的化学药物对生物的作用而提出的。由于化学药物不像X-射线那样对DNA 有可观察到的损害，而只是在不同浓度时“有效”或“无效”，或者“有毒”和“无毒”，所以提出有阈值的理论是很自然的。理论的提出者实际上已观察到生物对低浓度毒物有害作用的防御和修复机制所表现出来的现象，只是提出者并未意识到这些机制是阈值出现的原因。

早在16世纪，瑞士科学家Paracelsus（1493—1541）根据他用无机药物（硫、汞和“盐”）治疗疾病的经验，提出了剂量理论，认为“所有的物质都有毒，是剂量使一种物质成为无毒（All things are poison，and nothing is without poison，the dosage alone makes it that a thing is not a poison）”，即剂量小到一定程度，毒物就不再是毒物。这已经是毒物双相剂量效应的雏形。

1888年，德国药物学家Hugo Schultz（1853—1932）发现，有十几种毒物（杀菌剂）在小剂量时对酵母生长有刺激作用。在此基础上，他和研究低剂量药物生物效应的德国生理学家Rudolf Arndt（1835—1900）一起，提出了著名的Schultz-Arndt法则（Schultz-Arndt rule）。该法则可被总结为一句话：对于任何物质，小剂量有刺激作用，中等剂量有抑制作用，高剂量有杀伤作用（For every substance，small doses stimulate，moderate doses inhibit，large doses kill.）。这已经非常接近毒物双相剂量效应的内容了。

1943年，美国科学家Chester Southan （1919—2002）研究了美国西部红松（Western red cedar）热水提取物对一种感染这种树的真菌的作用。他发现，高浓度的提取物对该真菌有抑制作用，低浓度的提取物反而刺激该真菌的生长。1941年在其论文的草稿中，一开始用“toxicotrophism”描述此现象，后来也许是觉得这词太啰嗦，他将草稿中toxicotrophism 划掉，改为Hormesis。Hormesis 一词来自希腊文hórmēsis，这个希腊词本身又来自古希腊词Hormaein，意思是“促使…行动”“激活”。Southan 解释说，Hormesis 这个词是提出来描述低浓度的毒物对生物的刺激作用的（The term hormesis……is proposed to designate such a stimulatory effect of subinhibitory concentrations of any toxic substance of any organism.）。这是Hormesis 这个词第1 次被用于描述毒物的双相剂量效应。

与毒物的单相剂量效应不考虑生物的防御和修复能力不同，毒物的双相剂量效应考虑了生物的这些功能，因此只要毒物的剂量不超出生物的应对能力，所造成的伤害是可被修复的，而不一定会积累；低浓度的毒物还可刺激和增强生物的防御能力，对将来毒物的侵袭有更强的抵抗作用。出于这些原因，毒物双相效应理论也许更符合低浓度毒物对生物刺激的效应，也就是正面效果。

人们都有这样的经验：从小到大皮肤或多或少会受伤，但除了严重的创伤外，之前的伤口都已踪影全无，即并不积累。这与汽车被刮蹭损害处不能自行修复，衣服有破洞也不会自行补上的状况形成鲜明对比。人患水痘（varicella）时，身体会受到大的伤害，主要表现在高热和出疹引起的皮肤创伤。如果患者没有因此死亡，不仅这些伤害会完全消失，而且身体还会发展出对水痘病毒再次侵袭的抵抗能力，即可对水痘免疫，以后不会再传染上水痘。

不幸的是，这种理论很容易与另一个看上去类似，但是却没有科学根据的理论“同质疗法”，即“顺势疗法”（Homeopathy）相混淆。Schultz-Arndt法则的提出者也相信同质疗法，严重地拖累了毒物双相剂量效应理论的发展。

（待续）