RAS参与甲亢源性房颤发病的机制研究及临床应用成果

云南阜外心血管病医院

甲状腺功能亢进（甲亢）与心房颤动（房颤）有显著关联性，甲亢患者9-22%合并房颤。甲状腺激素受体位于细胞核，其与靶器官受体结合发挥直接作用，但甲状腺激素的某些作用是通过激活其他系统如肾素血管紧张素系统(RAS)、交感神经系统等，再产生间接作用。血管紧张素转换酶（ACE）是生成血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）的关键酶，Ang Ⅱ是RAS 关键产物，Ang Ⅱ可诱导心肌细胞凋亡。已证实甲亢时RAS 被激活，Ang Ⅱ高表达。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）亚家族成员p38MAPK 参与凋亡信号调节，p38MAPK是凋亡信号调节激酶1(ASK1)的底物；ASK1 在Ang Ⅱ诱导心肌细胞肥大心脏损伤中起关键作用。高甲状腺素致房颤机制之一可能是RAS 被激活，Ang Ⅱ高表达，后者促进心房肌细胞凋亡、心房重构，导致房颤，此过程可能有ASK1-p38MAPK信号通路参与，但未被证实。

作者长期致力于心律失常基础及临床研究，本项目中以高甲状腺素可能通过激活RAS，Ang Ⅱ高表达，后者促进心房肌细胞凋亡、心房重构，导致房颤为切入点；通过兔腹腔内注射甲状腺素制备甲亢相关性房颤易患模型并给予厄贝沙坦灌胃，实施甲状腺素和厄贝沙坦双重暴露，乳兔左心房肌细胞体外培养药物干预，观察左心房电生理特征和房颤易患性，左心房肌细胞凋亡现象，检测与RAS 过度激活相关的Ang Ⅱ等多种细胞因子表达水平，检测ASK1-p38MAPK 信号通路及凋亡相关基因、蛋白表达情况，明确甲状腺素、RAS 与左心房肌细胞凋亡和房颤发生的相关性。研究发现：采用的兔甲亢源性房颤易患模型制作方法简便、可行、成功率高；在高甲状腺素导致房颤过程中有左心房肌细胞凋亡发生。高剂量甲状腺素暴露导致房颤的机制之一，可能是前者间接过度激活RAS 使循环和组织内Ang Ⅱ高表达，进而诱导左心房肌细胞凋亡，引发左心房电-解剖重构ASK1-p38MAPK 信号通路可能参与了甲亢源性房颤的发生和持续，机理可能是过多的甲状腺素通过间接作用经线粒体途径诱导左心房肌细胞凋亡。

本研究新颖性及创新性：①经腹腔注射甲状腺素制作甲亢房颤易患模型之前未见报道；经食道电生理检查诱发房颤，国内鲜有报道；本课题为制作甲亢源性房颤易患模型提供方法学基础。具有方法学创新性。②高甲状腺素导致心房颤动，其可能的机制之一RAS 被激活，并产生一系列病理过程，但此病理过程及具体分子学机制尚不清楚，国内研究甚少，研究内容具有先进性。研究得出了阳性结果，并与临床实践相结合，为甲亢源性房颤的治疗提供了新思路，也为RAS 抑制剂相关药物治疗甲亢源性房颤进一步临床推广应用提供依据和支撑。