21世纪毒理学的新方向——绿色毒理学与计算毒理学

姜允申

南京医科大学公共卫生学院毒理学系，南京 211166

1991年，美国著名有机化学家Trost[1]在Science上提出“原子经济性(原子利用率)”的慨念。1992年荷兰有机化学家Sheldon[2]提出“E因子”的慨念，这2个重要的绿色化学的基本慨念引起化学界的极大关注。21世纪初，美国化学会提出绿色化学的理念，得到广泛的响应。近年来，各国开展的绿色化学研究如火如荼，化学物质的设计和生产在电脑上完成，对其毒性的要求越来越严格，要求低毒甚至无毒，对人和环境危害小，人员暴露少，同时需要考虑到原料、催化剂、溶剂、试剂以及它们的产物、副产物对生态环境及人体的危害，这样才能实现可持续性开发，并保障人体健康和生态安全。绿色化学的发展要求减少资源消耗，实现循环经济使经济可持续发展。由于上百年来，人们已经生产开发了数以千万种的化学物质，也积累了大量的数据，可以从数据库中查询化学物质的资料。同时，还可应用替代试验如体外试验来验证，减少试验动物用量。绿色化学是环境友好化学，是更高级的化学，原美国绿色化学研究所所长Anastas[3]认为绿色化学就是在化学品设计、制造和使用过程中利用一系列的原则来减少甚至消除有毒有害物质的使用或在过程中生成。绿色化学用来预防污染，不是让污染产生后再来处理已有的污染。它体现了科学发展观，是实现循环经济和经济可持续发展的科学基础。除了绿色化学、绿色工程和绿色食品外，国外也开展了绿色毒理学研究。

1 绿色毒理学(Green toxicology)

绿色毒理学是应用绿色的理念来进行毒理学研究，它应用先进的实验方法减少或消除毒理学实验对人体与环境造成的危害。由于绿色化学在产品的开发设计中，已应用预测毒理学考察了产品毒性，并模拟了其生产过程，充分考虑到其今后的可持续发展。应用较小毒害或无毒的原料、材料以及无毒的催化剂、溶剂和试剂，对今后的产品和副产品也要求低毒或无毒，减少废弃物的产生与人员暴露。绿色化学中，化学物质的合成，对环境与人体健康是安全的，对增强消费者和环境健康方面也是有益的，制造公司在生产方面应是节约资源的。在化学物质与材料开发早期，化学家与毒理学家应一起工作，作安全设计，利用构效关系设计安全的化学品，利用基团贡献法构筑构效关系，还可研究结构与生物降解性，基团贡献法可预测生物降解能力。利用等电排置换设计更加安全的化学品。开展“软”化学设计(soft chemical design)，用另一类有相同功效而无毒的物质替代有毒有害的物质。应用电脑和体外试验作工具，减少动物试验和废物产生。绿色毒理学第一原则就是良性设计，产品安全，避免暴露。它是21世纪毒理学的一个方向，是可持续化学物质与材料开发的一个战略[4-5]。绿色毒理学要掌握化学品在人体的迁移规律以及其与生物分子相互作用规律，掌握有毒化学品的结构特征，预测新的化学品的毒性规律。设计无害催化剂，设计和开发新型的分子氧氧化催化剂，设计新型金属配合物催化剂，设计新型分子筛催化剂，将生物质转化为化学品。溶剂也要选择绿色溶剂，寻找安全有效的反应原料、合成路线和新的转化方法。总之，绿色化学大有可为，而绿色毒理学也大有发展[4-6]。

2 计算毒理学(Computational toxicology)

21世纪初，计算毒理学已受到美国和欧盟的高度重视，相继立法，成立专门研究机构，拨专款开展研究。近年来，我国也高度重视，并在环境化合物的毒性预测及相关算法和构效关系模型研究上取得进展。计算毒理学是应用先进的计算模型帮助评定化合物的危害和对人类健康和环境的危险性。它整合分子生物学、化学与计算科学，以识别可能被化学品干扰的重要的生物过程，并追踪这些生物学干扰现象或相关剂量以及人体对化学品的暴露情况，整合的信息可以对化学品作出一个“优先”的排序，以便于针对其干扰的生物过程及潜在的健康风险作深入研究。计算毒理学是一种高效、高通量的进行化学品风险预测管理的技术[7]。

当今应用计算机科学，不但可进行数据分析和数学建模，还可用计算机仿真技术，应用大规模计算模型和方程式来计算构效关系，了解化学物质的毒性，如化学结构与毒性的关系，包括肝毒性、细胞毒性、肾毒性及心血管毒性等，也可研究基因与致畸的关系。在绿色化学中，毒理学家应参与设计，有些化学物质可避免使用，应用计算机仿真技术对生产过程的模拟对评估人体暴露、废弃物的产生及环境污染也有极大帮助。计算毒理学在化学物质的毒性预测及生产环境污染的风险评估上都具有重要意义。近年来，国外又发展了计算系统毒理学，它比传统的计算毒理学分析，具有更多尺度，可完成多水平和多层次的全面分析，可实现对化合物安全的综合评价。21世纪的毒理学研究把高通量筛选数据与计算方法相结合，以期替代动物体内实验。计算系统毒理学模拟了更高水平的网络体系，计算方法的开发与实验技术的结合是相辅相成的。通过对化学物质暴露的实验数据的挖掘，得到化合物影响复杂生命体和环境的相关知识库。通过构建毒理学网络模型并用数学方法表示，模拟中间过程，全面了解化学物质致毒的中间机制。发展具有预测功能的毒理学综合模型，以期全面定量评估化合物的安全性。强调“毒性通路”系统的计算思路，比传统的计算毒理学更好。

3 绿色毒理学和计算毒理学研究方法(Research method of green toxicology and computational toxicology)

绿色毒理学的研究，可经由电脑完成模拟研究(insilico)，应用体外替代试验(如细胞培养等)，尽量少用动物，减少废弃物，也减少人体暴露。

计算毒理学方法有静态网络分析预测、动态网络分析模拟有害结局路径等。计算毒理学需要云计算和大数据分析，故需要生物信息学和毒理数据库，应用定量构效关系(QSAR)及定量构性关系(QSPR)等[7]。

4 经验与教训(Experiences and lessons)

笔者从工作开始，就接触动物，进行动物实验研究几十年，每次少则几只大鼠或小鼠，多时达上百只，有时还使用更大的动物，如狗、兔甚至牛。每次完成实验，由于实验数据的准确性要求，已做过实验的动物不可重复使用，需要处死，费时、费力且费用高。实验后，大量动物尸体要处理，不但污染实验室，还污染环境。工作区人员经常暴露在毒物下，实验进程中，有时还会受到动物的攻击而受伤。当今如能用电脑达到研究目的，就可少进行动物实验。大大节省费用且减少环境污染。

5 未来展望(Prospect)

绿色化学要求人们有“绿色理念”，使人类进一步发展过程是经济可持续的发展。化学物质的安全合成，保护生态安全，创建人类美好的家园。在化学物质与材料开发早期，化学家与毒理学家一起工作，应用电脑和体外试验，少用动物试验，防止生态环境受到污染。

由于在设计中可较好地预防废弃物产生，因此，合成方法应该最大限度将所有材料转化入产品中，这样可减少废弃物的处理。在催化剂、试剂和溶剂上也应开展进一步研究，使用无毒或低毒的方法，如光催化、超声波酶促反应等，减少有毒化学物质参与。今后还可使用微波、射线、压力、温度和微生物等帮助反应，帮助降解废弃物，减少废弃物产生。绿色毒理学与计算毒理学在今后有广阔的发展前景[8]。