肠道菌群调控脂质代谢的分子机制∗

于子婷

(北京实验动物研究中心,北京 100012)

人类肠道菌群基因组又被称为“人类第二基因组”[1],其细胞总量是人体细胞总数的10倍,其编码的基因数量是人体基因的100多倍。有报道称,人体肠道中大约存在1 000～1 150种,平均每个个体内约还有160种优势菌种。Eckburg等[2]2005年研究发现,肠道菌群从发育地位上可分为六大类,分别为:厚壁菌门 (Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidates)、疣微菌门(Verrueomicrobia)、变形菌门(Proteobacterio)、放线菌门(Actinobacteria)、梭杆菌门(Fusobacteria)。其中,厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidates)为优势菌种。有研究表明,中国人肠道中含量最多的细菌属为考拉杆菌属(Phascolafctobacterium)[3]。

1 脂肪在人体内的分解合成过程

人体内脂肪合成所需的甘油及脂肪酸主要由葡萄糖代谢提供。其中甘油由糖酵解生成的磷酸二羟丙酮转化而成,脂肪酸由糖氧化分解生成的乙酰CoA合成。而膳食脂肪需要先经过消化变成小分子物质才能被人体吸收,膳食脂肪的消化主要在小肠上段经胰脂肪酶等各种酶及胆汁酸盐的作用,水解为甘油、脂肪酸等。甘油和脂肪酸后经两种情况被人体吸收,一种是中链、短链脂肪酸构成的甘油三酯乳化后即可吸收,另一种是长链脂肪酸构成的甘油三酯在肠道分解为长链脂肪酸和甘油一酯,再吸收后由肠黏膜细胞内再合成甘油三酯,与载脂蛋白、胆固醇等结合成乳糜微粒,最后经由淋巴入血到肝外组织储存或加以利用。了解脂肪在体内的分解合成过程,有利于分析肠道菌群在脂质的分解、合成中起到的作用。

2 肠道菌群对脂质代谢的调控

胆盐是胆汁中参与脂肪消化和吸收的主要成分,肠道菌群通过释放胆盐水解酶(bile salt hydrolase,BSH)作用于胆盐的酰胺键,反应生成甘氨酸或牛磺酸以及游离胆汁酸,对胆盐进行修饰,添加具有BSH活性的菌种能有效降低小鼠和狗血清胆固醇水平[4]。已有报道称[5],梭菌属和双歧杆菌属细菌以及拟杆菌(Bacteroides)、乳酸杆菌(Lactobacillus)和肠球菌(Enterococcus)普遍具有BSH,但不同株细菌其BSH活性不同。另外胆盐水解产物牛磺酸胆盐能够抑制一定剂量艰难梭菌(C.difficile)毒素A和毒素B裂解活性,有效避免结肠上皮细胞遭受毒素损伤。

腺苷酸活化蛋白激酶 AMPK参与调节糖、脂肪、蛋白质等多种代谢过程,当细胞处于缺血、缺氧和能量消耗等应激状态时,AMPK被激活,通过对下游靶蛋白的磷酸化,抑制蛋白质、脂肪合成等消耗ATP的代谢途径,并增强糖酵解、脂肪酸氧化等产能代谢反应,维持细胞内 ATP含量[6]。Backhed等[7]研究表明,无菌鼠长的瘦的原因主要是提高了体内AMPK的活性,因为AMPK能下调骨骼肌和肝脏内与脂肪酸氧化相关的分子(乙酰辅酶A羧化酶,肉碱软脂酰转移酶)基因的表达量。说明肠道菌群能够影响肠道能量的摄入。

减肥手术Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)具有持久优越的减肥降糖疗效,RYGB术后短链脂肪酸(SCFA)水平大量增加,而2型糖尿病患者胃肠道内短链脂肪酸水平下降[8]。赵立平等[9]实验室通过给大鼠每天灌胃100 mg/kg体质量的小檗碱,可以有效地控制HFD诱导的大鼠体质量增长、脂肪过度堆积以及胰岛素抵抗的形成,检测肠道菌群发现,一些可以产生SCFA的细菌,如 Blautia和 Al-lobaculum等被明显富集,粪便中SCFA的浓度也明显增加。另外,SCFAs可以作为信号分子激活G蛋白偶联受体41(G-proteincoupled receptor 41,GPR41)抑制cAMP的产生、激活GPR43(FFAR2)调控肠道中胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide,GLP-1)的分泌从而调控脂肪组织中的脂肪合成与分解[10]。说明SCFA作为微生物发酵的终极产物对脂质的代谢起到了调控作用。

3 肠道菌群对人体脂肪产生的影响

早期的研究称[11],肠道菌群能够发酵那些不能被小肠吸收的食物残渣和上皮细胞分泌的内生黏液。Backhed等[12]研究表明,在相同饮食条件下,普通小鼠与无菌小鼠相比,身体脂肪总量增加42%,而每天的食物消耗却减少29%。肠道菌群增加了宿主肠道内葡萄糖的吸收以及血清中的葡萄糖和胰岛素含量,从而增加了两种基础转录因子ChREBP(碳水化合物反应元件结合蛋白)和SREBP-1(固醇调节元件结合蛋白)的表达,进而诱导了肝脏的脂肪合成。脂蛋白脂肪酶(LPL)帮助甘油三酯从肝脏进入循环系统,进而被脂肪细胞吸收。肠上皮细胞可以产生一种LPL的抑制因子——引发禁食脂肪细胞因子(Fiaf),在正常小鼠肠道上皮细胞中 Fiaf被选择性抑制,从而增加了宿主能量的储存。另外,Hooper等[13]研究发现拟杆菌促进宿主回肠对脂类物质吸收的有关酶类mRNA的表达。Zimmerman和Veerkamp[14]对无菌鼠接种拟杆菌后,回肠腺管(隐窝)上皮细胞的辅脂肪酶的表达量提高了10倍,其表达增加,也就增加了脂肪在后肠的吸收。说明了肠道菌群可以通过帮助消化利用宿主自己不能利用的营养物质,使宿主获得更多能量。

2013年,Ridaura等[15]将一对同卵双胞胎的肠道菌群移植到体质量正常的无菌小鼠体内,发现接受瘦者的小鼠体质量正常,而接受胖者的则出现肥胖症状。有研究发现[16],肠道菌群中,受宿主遗传学背景影响最大的是Christensenellaceae菌属,该菌在瘦志愿者体内丰度更高。将肥胖个体的肠道菌群导入无菌小鼠可导致小鼠肥胖,若同时导入Christensenellaceae菌属则可抑制体质量增加,并修复肠道菌群。Duca等[17]研究发现,在相同的饮食条件下,与肥胖抵抗小鼠相比,肥胖小鼠具有更高的厚壁菌/拟杆菌比例,并存在3种独有的“肥菌”—颤杆菌(Oscillibacter)和梭菌属4簇及14a簇。也有研究发现[18]肥胖小鼠肠道中Akkermansia muciniphila含量比正常小鼠低3 300倍。将肥胖小鼠肠道中该菌含量恢复到正常水平后,导致脂肪减少和胰岛素抵抗降低;而喂食正常小鼠高脂饮食,该菌水平下跌100倍,说明该菌株与肥胖之间的关联性。高脂饮食诱导的肥胖和2型糖尿病小鼠体内A.muciniphila的丰度降低,给予益生元(低聚果糖)干预治疗能够恢复A.muciniphila的丰度,并且代谢性内毒素血症、体脂增加,脂肪炎症和胰岛素抵抗症状也得到逆转[17]。临床研究表明,随着体质量的减轻,肥胖患者肠道中阴沟肠杆菌的比重由35%下降至1.8%。该团队从肥胖患者肠道中分离得到产内毒素的阴沟肠杆菌B29,重新接种于无菌小鼠后引起了小鼠的肥胖和糖尿病症状[19]。上述的研究说明了肠道菌群能够改变机体对脂质的合成和分解,对人体健康起到重要影响。

4 饮食以及环境因素的改变对脂质代谢的影响

饮食结构的改变可以减少脂肪,主要原因还是由于肠道菌群的改变,使肠道的吸收和消化产生了变化,从而降低脂肪含量。研究发现,对小鼠进行终身节食以限制卡路里摄入后,肠道菌群出现显著变化。节食小鼠肠道中有益菌如乳杆菌的含量上升,而有害菌含量下降,同时伴随着炎症指示物血清脂多糖结合蛋白水平的下降,从而使小鼠的寿命增加[20]。

研究肠道菌群对脂质的调控,多集中在建立肥胖模型上,目前已有很多研究倾向于探究减脂膳食对肠道菌群的影响,试图找到起到减脂作用的微生物。有研究发现[21],1 667 mg/kg青砖茶能有效改善小鼠肠胃功能,不仅能有效抑制有害细菌肠杆菌、肠球菌数量,还能显著增加有益菌乳杆菌、双歧杆菌的数量。岳随娟等[22]通过灌胃茶褐素后发现,茶褐素能促进大鼠肠道乳酸杆菌、双歧杆菌增殖,抑制大肠杆菌、肠球菌生长。

另外,环境的改变也可以影响脂质的代谢,研究发现,暴露于低温下可以模仿运动的效应,从而保护机体抵御肥胖并且改善代谢健康,研究者Trajkovski[23]表示,暴露于低温下 10 d就会引发机体肠道菌群发生主要改变,同时还会抑制小鼠机体体质量的增加,将冷诱导肠道细菌移植入没有肠道菌群的小鼠机体中,移植入的细菌就会明显改善小鼠体内的葡萄糖代谢、增加机体对低温的耐受同时还会通过促进灰棕色脂肪的形成来促进小鼠体质量减轻,说明肠道菌群可以直接调节机体应对环境改变的能量平衡。

5 小结

肠道菌群其在人体脂肪的分解合成过程中起到了重要的作用,并且分解产物也在脂质的代谢中起作用。肥胖是人们普遍关注的问题,越来越多的研究表明,合理的膳食结构可以增加肠道的有益菌,减少有害菌引起的肠道通透性的增加,引起的炎症反应以及体脂增加、胰岛素抵抗产生的影响。目前的研究多为某种肠道菌群丰度的增加或减少引起的机体代谢状况的改变,而肠道菌群如何在信号通路分子水平上发挥调控作用,有待进一步的深入研究。