炎症性肠病治疗药物研究进展

张 宁，张林丽，2，贾 安

1 上海华汇拓医药科技有限公司，上海 201203；2 上海医药工业研究院药理评价研究中心，上海 200040；3 黄河科技学院，郑州450063

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一类累及肠道的慢性非特异性疾病，目前研究发现，IBD 包含克罗恩病（Crohn disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）等至少两种独立的疾病[1]。CD 患者的临床特征复杂多样，表现为无特异性，可发生在肠道的任何部位，多发于回肠末端和结肠右侧；相比较于CD 的无特性临床表现，UC 具有自直肠开始的弥漫性、浅表性、反复发作等特点。IBD 随着社会的进步已经成为了一种全球性的疾病，根据相关报道发现，在北美有100 万人正在经历IBD 的折磨，欧洲有320 万病人，全球范围内更是高达数近千万计的IBD 患者[2，3]。

1 IBD 的致病因素

武汉大学中南医院消化内科的夏冰教授认为：IBD 是一种原因不明的非感染性慢性肠道系统疾病，其发病机制尚未完全清楚。研究发现，环境、性别、年龄、遗传、免疫等因素及其相互叠加作用在IBD 的发病过程中起到重要的作用[4]。

1.1 环境因素

流行病学的调研显示，IBD 的发病情况由初期的发达国家漫延到全球性的流行，与个体生存环境发生改变有着密切的关系，这也就提示人们环境因素在IBD 的发生发展以及流行中发挥着重要的作用。目前研究发现，影响IBD 发病及流行的环境因素包括：饮食[5，6]、吸烟[7]、抗生素的使用[8]等。

自21 世纪以来，由于移民以及全球化的影响，个人饮食习惯越来越西方化：大量的动物蛋白摄入，膳食纤维的摄取则严重减少，这种饮食方式的改变使得全球IBD 的流行率和发病率大大增加[6，9]。Amre DK 等[10]的研究表明，儿童IBD患者日常饮食中水果和蔬菜的摄入量远远低于未患病的儿童对照组。同时，在小鼠中的一项研究表明，大量的脂肪摄入与I 型Th 细胞以及结肠的炎症反应密切相关；也有临床研究发现，不饱和脂肪酸大量摄入会极大地增加溃疡性结肠炎和克罗恩病的患病风险[4，11]。

一些回顾性分析中同样发现，吸烟和抗生素的使用与一些国家和地区IBD 的流行率和发病率密切相关[4，7，8]。然而，在对IBD 的全球流行率和发病率进行研究时发现，西方国家不吸烟人群的发病率逐年升高，而在亚洲的一些国家，则是吸烟人群的发病率逐年增加[12-15]；西方国家抗生素的大量使用是导致儿童患病的重要因素，尤其与克罗恩病的发病率密切相关，相对而言，在新兴工业国家和地区研究和调查却发现，使用抗生素反而能够对IBD 起到治疗作用，降低IBD的发病率[16，17]。相比较于饮食在IBD 发病率中的影响而言，其他的环境因素在进行综合性分析之后也得到了与吸烟、抗生素使用类似的结论，地域差异导致了不同的环境因素对IBD 的影响存在着很大的差异，而导致这种差异的重要原因可能与当地长期形成的饮食习惯有着重要的关系，这仍需进一步的研究加以证实。

1.2 性别因素

在IBD 患者中仅CD 患者在性别上存在差异，而UC 患者则不存在明显的性别差异。欧洲和美国CD 的发病率在女性中显著高于男性；但在亚洲地区的研究中却发现了相反的现象[18-20]。近期的一些研究也发现了性别因素对CD 患者的发病率上有着更为复杂的影响。在年龄小于16 岁的CD 患者中，男性所占比例显著高于女性，而在25 岁之后，尤其是在35 岁之后，女性相比同年龄的男性更加容易患上CD，患病的概率几乎增加了40%。对于年龄大于45 岁的男性来说，患有UC 的风险比女性高了20%[21-23]。这对于临床诊断有着重要的意义，但在临床诊断时要结合症状和具体的诊断标准进行确诊，而不能仅仅依赖IBD 在不同性别中的发病率。

1.3 遗传因素

早期遗传学在IBD 发病机制中的研究发现，患者的家族成员患病的风险显著高于普通人群，同时还发现了一对IBD双胞胎，这为IBD 具有遗传性提供了一定的理论基础[24-26]。据报道，在父母均患病的情况下，其后代在30 岁患病概率相比较于健康人后代高出1/3，在对双胞胎的研究中也发现，同卵双胞胎的患病率显著高于异卵双胞胎[24]。

为了进一步对IBD 的遗传因素进行研究，全基因组关联研究被应用在其中，该项研究首次证实了16 号染色体上的相关基因位点与IBD 发病密切相关[27]。该位点在2001 年被命名为NOD2，有3 种常见的变异对IBD 的易感性产生影响，纯合的NOD2 会增加20～40 倍的患病风险，是迄今为止患病风险最高的因素，而杂合的NOD2 也会增加2～4 倍的患病风险[28，29]。研究还发现，除了NOD2 位点外，C13orf31、LRRK2、CARD9、LTA、ITLN1 和IRGM 等基因位点也会影响IBD 的易感性[1]。进一步了解清楚哪些基因位点的变化会对IBD 的发病产生影响，有助于IBD 治疗和药物的研发。

1.4 免疫因素

IBD 是一种慢性炎症性疾病，其具体发病机制尚不清楚，但在疾病的发生发展过程中免疫系统发挥着重要的作用。研究人员认为，IBD 异常的免疫反应，是由肠道内的微生物菌群和遗传易感性个体的黏膜免疫系统之间的病理相互作用引起的[30]。肠道天然免疫系统包括肠黏膜屏障、肠道天然免疫应答系统、自然杀伤T 细胞（Natural killer T cell，NKT）等；肠道适应性免疫系统在维持肠道稳态的过程中同样发挥巨大的作用。在病理条件下，肠道的先天免疫系统和适应性免疫系统共同参与到机体的病理生理过程。肠道上皮细胞是肠道防御系统的第一道防线，每4～5 天会完成一次细胞的更换，保证肠道内稳态不受干扰，然而在炎症环境下，这种稳定状态会发生改变，甚至会加重炎症反应[31]。IL-10 和IL-22 是IL-10 家族的两个重要成员，这两种细胞因子在上皮细胞再生中发挥着重要的作用，IL-10 和IL-10R 是公认的IBD 的保护因子，功能性IL-10 缺乏在儿童早期IBD 的发生中得到了证明，另外，IL-10 缺乏的小鼠自发性结肠炎的发生也支持了这一论点[31，32]。IL-10R 缺乏会导致IL-23 上调，从而促进CD 的发展；但IL-23 的大量增加会促进具有增加上皮细胞修复和再生的抗炎因子IL-22 的产生，过量的IL-22 会促使肠道上皮细胞释放大量的趋化因子，招募大量的中性粒细胞，从而加重IBD 的炎症反应[33-35]。除IL-10、IL-22 之外，肠道淋巴细胞分泌的IL-6、TNF-α、IL-36、IL-33 等细胞因子在IBD 的病理生理和治疗中也发挥了重要的作用，IL-6、TNF-α 更是IBD 的关键驱动细胞因子[36]，目前很多治疗IBD 的抗体药物都是基于这两种细胞因子所开发研制的。同时，在研究中也发现了很多参与机体免疫的靶点和机制，例如Janus 激酶/信号转导和转录激活因子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT）信号通路被广泛研究，开发出多种JAK 的抑制剂，用于治疗自生免疫性疾病。截止目前而言，免疫系统在IBD 中所发挥的具体作用依旧是众多科学家研究的课题，这也成为众多药企争相进行药物研发的热点。

2 IBD 治疗策略

随着药物研发的进展，越来越多的用于治疗IBD 的药物包括生物制剂和化学小分子被研发出来，这也使得在治疗IBD 的用药选择上越来越多样化。目前临床上用于治疗IBD的药物有氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂，主要目的在于诱导缓解和维持缓解，但临床上主要采取个性化的治疗方案。

2.1 小分子药物

2.1.1 氨基水杨酸 目前，临床上常使用口服5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）制剂用于治疗轻度至中度活动性溃疡性结肠炎。该类药物最早应用于治疗类风湿性关节炎，而在临床应用的过程中发现还能够缓解IBD 患者的症状，其后开始应用在IBD 的治疗中，但由于5-ASA 会导致患者产生恶心、呕吐等胃肠道方面的副作用，故研发出新的5-ASA 剂型，例如栓剂、灌肠剂等。Wang Y 等[37]研究发现，5-ASA 每日2.4 g 的剂量能够有效且安全地治疗轻度或者中度的UC 患者，同时还发现，在不同的5-ASA 制剂中没有发现疗效和安全性的差异，但在使用磺胺嘧啶的患者中发生不良事件的人数（29%）略高于使用5-ASA 的患者中发生不良事件的人数（15%）[37]。目前5-ASA 在CD 患者中的应用存在着争议：5-ASA 局部用药不能改善CD 患者所特有的跨膜炎症层；在早期的研究中更是发现，5-ASA 对于CD 急性发作具有一定的缓解作用，而对小肠CD 患者则无作用。

2.1.2 糖皮质激素 临床医生使用糖皮质激素已有超过半个世纪的历史，1954 年Truelove S[38]发现，糖皮质激素对于UC 具有明显的治疗作用。糖皮质激素能够通过与细胞核内的糖皮质激素受体相互作用发挥调节免疫反应的能力，同时这些受体能够抑制粘附分子的表达，以及炎症细胞向肠道的运输。Ford AC 等[39]在回顾性分析中也发现，糖皮质激素类药物对于UC 及CD 患者均有很好的疗效，布的奈德、氢化可的松在临床试验中也展现出了较为乐观的结果，另外强的松在治疗UC 时，20～60 mg·d-1表现出一定的量效关系[39，40]。但糖皮质激素类药物在临床应用的过程中被发现会对患者产生一定的副作用，包括糖尿病、骨质疏松症、全身水肿、感染等，这导致糖皮质激素类药物虽能够缓解临床IBD 患者的症状却不能作为长期治疗药物使用。研究还发现，老年患者对于糖皮质激素的药物依赖性强，这也是限制糖皮质激素类药物长期用于治疗IBD 的重要影响因素。

2.1.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一种广泛应用于治疗自身免疫性疾病和一些癌症的免疫调节剂，例如治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、腺癌、胃癌等。在患者体内，甲氨蝶呤通过抑制几种参与叶酸代谢途径的酶来发挥其治疗作用，高剂量的甲氨蝶呤能够通过抑制二氢叶酸还原酶，从而达到杀死癌细胞或者抑制癌细胞增殖的作用；而低剂量的甲氨蝶呤则是通过抑制其他几种与炎症调控相关的叶酸所依赖的酶来实现其治疗IBD 的作用；同时，甲氨蝶呤在治疗IBD 时表现出很好地抗炎作用，能够抑制IL-1、IL-2、IL-6 和IL-8 的产生[41]。

临床试验结果显示，肌注甲氨蝶呤每周25 mg，连续用药16 周后能够显著地改善CD 患者的临床症状，甲氨蝶呤，每周15 mg 连续肌注40 周时，其对CD 患者的缓解率显著高于安慰剂组，但临床应用时甲氨蝶呤口服对于UC 患者并没有表现出很好的治疗效果[42，43]。虽然甲氨蝶呤对于治疗CD 有着较好的临床效果，但其对UC 患者的治疗并没有达到预期的效果；同时在使用时，甲氨蝶呤出现了恶心、呕吐、疲劳、腹泻、白细胞减少、肝纤维化、过敏性肺炎和致畸等副作用[44]。临床应用时还发现，甲氨蝶呤有一定的肾脏毒性，因此针对肾功能不全或者肾功能下降的患者需要进行恰当的剂量调整。

2.1.4 托法替尼 托法替尼是由辉瑞公司研发的一种口服小分子JAK 抑制剂，能够广泛抑制JAK 的激活；但优先抑制JAK1 和JAK3，主要用于治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病[45，46]。托法替尼主要是通过抑制JAK/STAT 信号通路的激活，调节下游炎症因子的产生，从而达到治疗自身免疫性疾病的目的。

在两项针对中度至重度的UC 病人的随机、双盲的临床试验结果显示，对类固醇、巯嘌呤类或者单抗类药物不敏感或副作用严重的患者，给予托法替尼口服10 mg 或者5 mg 表现出良好的治疗效果和较为乐观的安全性数据（仍在进一步的追踪中）。2018 年美国FDA 批准了托法替尼可用于治疗UC。托法替尼在治疗类风湿性关节炎的过程中存在头晕、头痛、胃肠道反应（恶心、腹泻）、感染等副作用，因此，在临床应用时，对anti-TNF 无效或者伴有类风湿性关节炎和特异性皮炎的患者在使用托法替尼时，建议使用5mg 的剂量，用于维持治疗。

2.2 生物制剂

2.2.1 抗肿瘤坏死因子单抗 在类风湿关节炎、炎症性肠炎、强直性脊柱炎以及特异性皮炎等病人的体内均检测到较高水平的肿瘤坏死因子的表达。在临床研究中发现，抗肿瘤坏死因子治疗能够显著改善IBD 患者的临床症状，促进黏膜愈合，减少患者住院和手术的概率[47]。20 多年来，抗肿瘤坏死因子治疗一直是中、重度IBD 的主要治疗手段，英夫利昔单抗是1998 年8 月批准的第一种抗肿瘤坏死因子药物[48]。目前市场上有4 种Anti-TNF 药物已经被FDA 批准上市，其中英夫利昔单抗、阿达木单抗被批准用于UC 和CD 治疗，赛妥珠单抗仅被批准用于CD，而戈利木单抗仅用于治疗UC，英夫利昔单抗是唯一一个被FDA 批准应用于糜烂性结肠炎的生物制剂[49]。

抗肿瘤坏死因子单抗的疗效毋庸置疑，但其安全性也是众多医患关注的重点，在长期用药过程中，与糖皮质激素类药物相比较而言，抗肿瘤坏死因子生物制剂具有良好的安全性；但抗肿瘤坏死因子生物制剂的副作用是其应用过程中不可忽视的方面，长期使用这类药物将会导致患者有一定的风险感染乙型肝炎或者结核病。因此，在使用药物治疗之前应对患者自身的健康水平予以评估，或对已确诊患者进行治疗后用药，或对结核病和乙型肝炎阴性的患者提前接种疫苗进行预防。

2.2.2 抗整合素单抗 临床上不少病人在服用小分子免疫调节剂和抗肿瘤坏死因子治疗之后无法实现临床症状的改善，原因可能在于患者对于以上两种药物不敏感或者药物脱靶所致，这也是IBD 治疗的一个难点。IBD 患者肠道内发生病变之后会募集大量的白细胞进入肠道，进而导致肠道内的免疫失衡，α4 整合素是介导胃肠道浸润的关键分子，它通过介导内皮细胞上的黏膜血管定位细胞粘附分子1，结合记忆T 淋巴细胞。阻断这种相互作用可以减少炎症，因此，α4 整合素也是IBD 理想的治疗靶点之一[50，51]。在临床试验中发现，抗整合素抗体对于抗肿瘤坏死因子治疗无效的患者能够很好地改善临床症状和内窥镜出血评分。

维多珠单抗是一种IgG1 单克隆抗体，它能够靶向α4 整合素阻断黏膜血管定位细胞粘附分子1 与淋巴细胞之间的相互作用进而减少淋巴细胞的募集[51]。在一项长达52 周的临床研究中，895 名患者随机分为安慰剂组和维多珠单抗组（300 mg），6 周后对患者进行DAI 评分，发现维多珠单抗组有效率为47.1%，显著优于安慰剂组的25.5%，达到主要临床终点，在后期维持给药过程中，将第6 周有改善的患者在后期再次随机分为维多珠单抗组和安慰剂组，并在52 周时也达到了主要临床终点[52]。另外，维多珠单抗还进行了其他两项临床试验均达到了主要临床终点，证明了它能够有效的治疗CD 和UC，于2014 年5 月被FDA 批准用于治疗UC 和CD。相比较于小分子免疫调节剂而言，维多珠单抗的副作用不太严重，主要包括鼻咽炎、关节痛、头痛、发热、恶心、腹痛、上呼吸道感染和疲劳。

那他珠单抗是一种人源化的IgG4 单克隆抗体，其作用是通过结合a4 整合素阻断白细胞的粘附和随后的迁移进入肠道；同时，那他珠单抗能够有效地治疗另一种慢性炎症性疾病——多发性硬化症，但因为那他珠单抗是一种非肠道选择性抗-α4 整合素抗体，同时阻断整合素α4β1 和α4β7，所以它影响几乎所有器官中淋巴细胞的募集（包括中枢神经系统）。那他珠单抗的主要副作用相比较于维多珠单抗要严重，包括头痛、恶心、腹痛、鼻咽炎、头晕、疲劳、CD 加重；但尚未有关于增加淋巴瘤、癌症、自身免疫性疾病或心血管事件发生概率的报道[53]。

3 结论

除环境、性别、遗传和免疫因素外，肠道微生物菌群的变化、感染、阑尾切除手术等也对IBD 的发病有着一定的影响。目前普遍认为，机体生活环境、饮食方式以及药物的滥用致使肠道微生物菌群发生改变，在某些易感基因的共同作用下，机体免疫系统紊乱致使IBD 的发病。总体而言，IBD 的发病并非是单一因素所导致，而是在多种因素相互作用、超过150 种的基因已经被确认参与到IBD 的发病过程中。进而深入了解与IBD 致病相关的因素，分析各个因素之间存在的内在联系，尤其是各个因素对免疫系统的影响和作用，有助于研发出新型、有效地治疗IBD 的药物，同时也对临床医生的用药和诊断有重要的意义。

进一步的探究IBD 的发病机制，能为后续的治疗药物的研发提供坚实的理论基础，同时，从IBD 的流行病学以及致病因素分析看出，对于IBD 患者而言，除了配合医生的个性化药物治疗之外，还要养成良好的饮食、生活习惯，这对提升生活质量、防止IBD 的预后复发也有着重要的意义。不同种类的药物如氨基水杨酸盐、糖皮质激素、免疫调节剂和生物制剂正被用于治疗CD 和UC；但是也需要清楚的认识到，免疫抑制剂以及生物制剂的使用可能导致癌症和感染的风险增加，仔细选择这些治疗药物和风险分层是很重要的。