血清滴眼液治疗严重眼表疾病：英国皇家科学院临床规范指南解读△

邵毅

干眼等眼表疾病(ocular surface disease，OSD)是一个全球性的公共卫生问题，严重影响着人们的生活质量[1]。眼表是眼部一种特殊的组织结构，包括从上下眼睑皮肤和黏膜移行处到上下睑、球结膜返折处再到角巩膜缘和角膜的所有组织[2]。眼表上皮的所有组织均参与泪膜的产生：角膜和结膜上皮产生亲水性黏液，为泪膜的水分及成分提供了平台；泪腺和附属泪腺分泌水和保护蛋白、免疫球蛋白、维生素和对眼睛表面健康至关重要的营养物质，睑板腺提供复杂的浅表泪液脂层，防止泪液蒸发[1，3]。这些成分不仅能维持角膜的平滑屈光表面，使视力恢复，还为眼睛表面提供润滑、物理保护、免疫防御和营养，并由神经系统、内分泌系统、血管系统和免疫系统协调。这些复杂成分中的一个或多个的功能失调会发生OSD，导致慢性炎症、干细胞衰竭、溃疡、感染、角膜穿孔和瘢痕，严重可能会致盲[4]。具体地说，导致泪膜产生、成分或分布发生改变的条件会导致眼表结构受损的症状和体征[5]，这无疑会极大地影响患者生活质量[6]。

OSD是眼科的常见病和多发病，影响了我国数以百万计的患者，鉴于此，本文对英国皇家眼科学院(The Royal College of Ophthalmologists，RCO)近期出台的血清滴眼液(serum eye drops，SED)治疗严重OSD临床指南进行了详细解读，希望以此提高眼科临床医师对严重OSD治疗的认识。

1 SED简介

1.1 生理SED是一种复杂的通常是免疫、外科手术或急性损伤(化学、热损伤)介导的OSD的支持性治疗措施。该类OSD患者泪膜的质和量已经受到损害，导致严重的视力和眼表损害。血清中含有大量的上皮营养因子，这些因子存在于泪液中，可能是导致OSD患者治疗效果优于市面上常见人工泪液的原因[3，5]。SED是英国唯一一种营养泪膜替代品，具有生物学特性，可帮助提供促进上皮细胞更新和恢复稳态的眼表环境。

自从1984年福克斯首次报道利用自体血清滴眼剂(autologous serum eye drops,Auto-SED)以来[7]，SED已经被证明对治疗多种疾病所导致的复杂的继发性干眼有效。这些导致OSD的临床疾病(史蒂文斯-约翰逊综合征、干燥综合征、持久上皮缺陷、移植物抗宿主病、屈光术后干眼、神经营养角膜病、糖尿病、严重的边缘角膜结膜炎、复发性角膜侵蚀、无虹膜角膜缘干细胞缺乏症)，以及眼表重建和干细胞治疗的支持性治疗对这项服务的需求一直在稳步增长。但由于许可证状况和费用等多方面原因，获得有效治疗的机会受到限制。手指穿刺的自体血液有时被用作一种更便宜的替代品[8]。SED疗法适用于那些患有严重疾病且标准干预措施难以治疗的患者，或那些因特殊的眼表手术程序而需要支持性治疗的患者，或用于急性眼表损伤(化学、机械、热和免疫学)的治疗。

SED是一种未经许可的药物，目前被视为高成本药物排除在国家关税之外。NHSBT遵循严格的标准操作程序，要求患者身体健康，无重大心脑血管疾病，无细菌感染。此外，贫血(Hb<1.10 g·mL-1)是相对禁忌证。另外可为在医学上不适合提供自体血清的患者提供异体血清滴眼液(allogeneic serum eye drops,Allo-SED)，并对异体血液进行乙型肝炎和丙型肝炎、艾滋病毒Ⅰ和Ⅱ、HTLV Ⅰ和Ⅱ以及梅毒等的筛查。Allo-SED的优势在于，如果患者的需求是即时的，或者由于其复杂的病史(免疫介导的疾病、血癌和重症监护患者)、心血管状况差、贫血和静脉通路差而无法献血，那么它可以提供治疗。目前适合接受这种方法治疗的患者主要是那些应用常规治疗方法疗效不佳的患者，以及那些需要对眼表损伤进行急性处理并对眼表重建过程提供支持性治疗的患者[9]。

1.2 作用效果NHSBT使用假定的数据收集工具对临床和患者报告的结果[眼表疾病指数(OSDI)]进行基线和随访，并使用视觉模拟量表。OSDI评分的中期数据分析(2017年7月)显示，从治疗前57.7分(严重；Q1～Q3范围为40.6～82.5)至治疗4个月后25.0分(中度；Q1～Q3范围为12.3～48.6)。Allo-SED组和Auto-SED组均有显著改善，患者效果在Allo-SED组和Auto-SED组之间未见显著性差异。

1.3 适用人群SED适用于任何患有OSD的患者。可为16岁以下儿童提供从欧洲进口的非CJD风险的同种异体血清。Auto-SED禁用于贫血、静脉通路差、无法捐献1个单位以上血液、无法给予同意、昏迷或无法前往捐献中心的患者。如果患者的病史复杂(免疫介导的疾病、血癌和重症监护患者)、心血管状况差、贫血和静脉通路差，那么Allo-SED具有提供治疗的优势。

1.4 缺陷SED是一种高度专业化、高成本的干预手段，目前被美国药品和保健品监管局(MHRA)列为一种无照药物。它是为眼表或角膜疾病患者保留的，包括对常规局部治疗和其他同等许可选择无效的严重前段炎症。SED是一种未经许可的药物产品，本指南旨在为安全使用SED治疗严重OSD提供基于证据的建议和良好的实践经验。

2 SED治疗OSD与常规治疗方法疗效对比

一项研究系统评估了血源性局部治疗(包括SED)在OSD中的应用，发现SED在干眼症中的应用提高了OSDI评分、荧光素染色评分和泪膜破裂时间，同时减少了局部人工泪液的使用[10]。SED对视网膜色素上皮脱离的治疗似乎也很有效，但研究数量很少。

尽管缺乏有力的支持证据，但有几篇综述报道了SED在减轻干燥综合征干眼[11]和非干燥综合征干眼、角膜缘上皮干细胞缺乏症、移植物抗宿主病、持续性上皮缺损、复发性角膜糜烂、屈光术后[12]、斯蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死[13]的一些临床症状和体征方面的优势。40眼的双掩蔽RCT显示，SED能够改善泪膜稳定性和提高患者舒适度[14]，63例干性眼患者123眼[15]、28例56眼患者[16]和17例移植物抗宿主病[17]患者均支持其他3个病例系列。在另一个RCT中，玻璃体切割术中角膜擦伤的恢复时间也得到了改善[18]。

由此RCO认为，SED比常规治疗方法更有效，并推荐下列患者进行SED治疗：(1)考虑难治性或部分反应性急性或慢性重度OSD患者；(2)如果获得许可的干预措施不成功，复发性角膜糜烂、持续性上皮缺损和角膜缘上皮干细胞衰竭等其他眼部表面疾病的患者；(3)需要支持性治疗的患者，如眼表重建患者。

3 Auto-SED与Allo-SED成本和效果的区别

首先从适用范围看，炎性OSD患者经常有全身表现，失去了为生产自体血清而献血的条件，需要Allo-SED。这可能是由于一般的健康问题，如静脉通路不良的患者和无法成为穿刺/供体中心的患者。这些患者包括行动不便，如多发性硬化症、风湿性疾病和处于危重护理状态的患者。

RCO评估了在这些情况下，“Allo-SED”与“Auto-SED”在有效性、优越性和成本效益方面的差异。

此外，目前还没有研究直接比较Auto-SED和Allo-SED在OSD治疗中的有效性。Lekahnont等[19]对181眼进行了前瞻性研究，其中178眼接受了自动调节，3眼接受了人工调节。然而，考虑到群体大小的巨大差异，这不是一个有效的比较研究。

此外，目前也没有发表比较Auto-SED和Allo-SED的直接和间接成本效益，或确定经济效益或治疗负担的影响的研究。

由此RCO认为：(1)能够损献1单位血液(200 mL)、能够前往献血者中心或者患者更愿意应用自己的血液制成SED的患者，应考虑Auto-SED；(2)对于不能捐献1单位血液的患者，如一般健康状况不佳、不能进入献血者中心、年龄不满16岁或有临床紧急治疗需求的患者，应考虑采用Allo-SED；(3)需要进行临床试验，比较Auto-SED和Allo-SED的临床疗效和成本效益。

4 SED生物变异性对治疗效果的影响

SED为OSD患者提供了一种具有营养特性的生理性泪液替代物，并可减少由市售替代物带来的生物力学损伤或摩擦。已发表的关于血清、血浆和泪液成分的比较研究，强调了这些生物液体之间的相似性，但并没有提供标准来衡量Auto-SED和天然泪液膜中每个成分的生物变异性。由糖尿病患者、免疫介导性疾病患者、使用细胞毒性药物患者或败血症患者捐赠的Auto-SED的组成将具有潜在的有害血清成分，可能导致严重的眼表毒性。潜在免疫修复性疾病的患者血清中可能含有循环抗体、生长因子和促炎细胞因子，如果局部给药至眼睛表面，理论上可能会加重疾病。有些患者可能受益于Auto-SED而非Allo-SED，如包括移植物抗宿主病、急性中毒性表皮坏死溶解或黏膜类天疱疮患者。

关于Auto-SED/Allo-SED成分的生物变异性以及对治疗效果最优的每种血液成分的剂量与可能导致眼表毒性的剂量之间差异的证据是很重要的。由此RCO认为：(1)对于控制不佳的糖尿病、难治性免疫修复性疾病、使用细胞毒性药物或已知其不良反应会损害增殖细胞(如环磷酰胺)的患者和脓毒症患者，应考虑使用Allo-SED替代疗法；(2)对患者和健康献血者的连续捐赠进行详细的血清成分分析，询问每次捐赠的生物变异性及其对眼表健康的影响；(3)需要进一步制定降低生物成分可变性的方案，如从多个供体采集血清样本，测量主要成分的种类。

5 不同浓度SED疗效的区别

已有研究表明泪液和血清成分之间相似[20]。这包括应用未经稀释并作为100%体积分数的SED治疗患者在临床上是否更有效，或如果稀释，最佳稀释剂或载体和浓度是什么，以达到预期的临床效果。

已发表的研究使用了不同体积分数的SED:最常见的是20%，其次是50%和100%。SED通常用生理盐水稀释，以达到预期的最终产品浓度。只有Cho等[21]比较了SED与不同稀释剂对干眼(干燥综合征和非干燥综合征)和持续性上皮缺损患者的疗效，其采用体积分数100%血清、生理盐水稀释的体积分数50%血清、3 g·L-1透明质酸钠稀释的体积分数50%血清、50 g·L-1头孢他啶稀释的体积分数50%血清制作SED。结果表明，体积分数100%SED有助于改善干燥综合征和非干燥综合征的主观症状和客观结果，并提高具有持续上皮缺损眼的愈合速度。然而，在非干燥综合征组中，体积分数50%的SED(用生理盐水稀释)显示出与体积分数100%SED相似的效果。研究者还报道了用生理盐水稀释SED的效果最好，尽管他们的预期是，透明质酸在稀释SED时没有协同作用。用头孢他啶稀释SED后，由于抗生素自身的上皮毒性，其疗效最差。

由此RCO建议，用生理盐水将Auto-SED或Allo-SED稀释到体积分数50%(由英国唯一认可的SED生产设施NHSBT提供)。

6 治疗时间和频率对SED疗效的影响

临床医师应为患者提供临床指导，说明他们应该以什么样的频率使用SED，以及在不同的患者之间连续使用多长时间，以及他们的基本临床状况。一些患者开始接受为期较短的治疗(1～2次血清提取，提供4～6个月的治疗)，每小时2次，以确定局部治疗的高脉冲是否会导致缓解，而另一些患者则需终身治疗。最佳持续时间和频率的证据，以及何时停止治疗的适应证被认为是重要的。需要注意的是，目前没有研究评估何时停止SED治疗可能是安全的，这需要临床医师自己作出判断。

治疗频率在已发表的研究中有相当大的变化。没有明确的证据表明更频繁地滴注能改善主观症状和客观临床表现。同样，由于已发表的研究存在争议，SED最佳治疗时间尚不清楚。研究的治疗时间2周～6个月，但这通常与研究时间一致，并不清楚有多少患者在研究结束后继续接受SED。

由此RCO推荐：(1)治疗的频率和时间取决于个人情况。负责患者护理的医师应考虑所有开始SED治疗的患者的中断和停止策略，然后再对患者进行不确定的治疗。这些策略可能包括：①戒断治疗1 a的患者的OSD，定义诱导缓解恢复无限期治疗前如果症状复发；②患者持续性角膜上皮缺损、戒断治疗眼表面愈合和恢复治疗后如果表面显示崩溃的迹象；(2)最佳配方及稀释剂的研究有待进一步深入。这包括考虑体积分数100%的配方是否和稀释的配方一样有效。建议寻找能延长患者住院时间和提高患者满意度的交通工具或载体；(3)每个临床适应证使用SED治疗的频率和持续时间尚需进一步研究。临床试验应特别考虑，在根据预先确定的标准已取得可衡量的成功或缓解的患者中，何时可以安全地实施退出治疗。

7 小结

SED是一种未经许可的药品。这些指南建议SED对急性和慢性严重OSD患者(包括严重干眼病患者、持续性和复发性角膜上皮缺损患者、神经营养性角膜病变患者以及需要手术支持治疗的患者都是有益的。严重程度应该用主观和客观参数来定义，在应用SED之前应优先考虑许可的治疗方法。监测患者和临床报告结果的治疗效果)至关重要，在实施中断治疗和停止治疗策略时要特别考虑到这一点。良好的实践包括临床审核(记录疗效、安全性、不良反应)以及透过集中患者登记处收集资料，以监测较长期的效果。建议注册中心开发和整合直接和间接成本，以确定治疗的有效性。目前仍需要进一步研究以确定血清成分中的生物物质可变性、某些患者Auto-SED的潜在毒性、确定监测有效性的生物标志物，以及确定每种适应证SED治疗的最佳频率、剂量和持续时间。