英国研究伦理审查体系及其启示*

吉 萍

近年来，随着我国现代生命科学领域技术的快速发展，加强对医学科学技术的伦理治理与监管已成为共识。因此，对医学研究的伦理监管受到越来越多的关注，为了应对现代医学研究发展的伦理需求，全国各地行业主管部门、高校、医疗机构、研究机构都在学术与实践层面积极探索，交流国外新理念和模式[1-4]，致力于完善伦理管理模式、提升伦理委员会的审查能力与效率。本文通过介绍英国当前医学研究伦理审查体系以及现行法规的特色，结合工作中的实际问题与需求，探讨英国医学伦理监管、伦理管理与审查等方面的思考和启示。

1 英国医学研究伦理审查体系简介

自2007年，在英国卫生部监管下，建立了健康研究管理机构(Health Research Authority，HRA)进行统筹管理，并受理全部在英国全国健康服务(National Health Service，NHS)体系中开展研究的伦理审查申请。英国伦理委员会管理机构负责建立、认可以及监督遍布全国的伦理委员会[5]。HRA总部办公室制定工作制度，并统一处理伦理申请、申诉。另外，为各伦理委员会提供支持、培训并由质量保证部进行质量评估。伦理委员会大体上分为：审查注册申报类药物临床试验项目(占项目申请总数大约20%)与审查其他研究的伦理委员会，按类别包括：涉及儿童研究、涉及残障人士研究、医疗器械研究、研究数据库、生物样本库、定性研究、基因治疗和干细胞治疗研究等。

2 英国伦理管理与审查的特色

2.1 国家法规涵盖全面，配备实施细则辅之

英国医学研究伦理审查政策和体系遵循英国卫生部发布《研究伦理委员会的治理要求》(Governance Arrangements for Research Ethics Committees，GAfREC)[6]和长达300多页的《英国伦理委员会标准操作规程》[7]。该操作规程对伦理委员会职责、组成、成员任命、工作程序等提出详细要求，包括了伦理审查全过程，从预约申请、提交、进行审查、作出审查决定及传达、审查后监管以及涉及数据库、样本库研究、弱势人群研究的审查申请和相关部门的沟通流程等。

在医院的研究相关活动需要遵循国家相应的法规及主管部门管理规定，如药品医疗器械研发临床试验由药品和保健品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)监管；涉及人体标本研究由人体组织管理局(Human Tissue Agency，HTA)监管；人类胚胎研究由人类生殖和胚胎学管理局(Human Fertilisation and Embryology Authority，HFEA)监管；涉及数据安全由保密顾问委员会(Confidentiality Advisory Group，CAG)监管；涉及基因治疗、干细胞以及细胞免疫治疗研究由基因治疗顾问委员会(Gene Therapy Advisory Committee，GTAC)先进行安全性审查[7]。不在HRA伦理审查受理范围内的各类研究项目，由大学及科研机构建立的伦理委员会，遵循英国经济与社会研究理事会(Economic and Social Research Council，ESRC)发布的《经济和社会研究伦理框架》进行审查，明确了研究各相关方的责任，包括资助方、申办方、研究者及其所属机构、研究中心和医疗服务提供者[8]。所有大学研究者和学生开展的研究需遵循学校政策，由学校研究伦理委员会组织审查。

2.2 独立、统一的中央化审查

英国自上而下建立的覆盖NHS所研究的伦理审查体系，独立于研究者、资助方、申办方以及开展研究的机构，不仅能保证伦理审查的独立性，也能在全国范围内统一审查标准，这对伦理审查至关重要。申请者在电子系统递交申请前，需要通过电话中心预约服务(The Central Booking Service，CBS)进行沟通。HRA工作人员确定审查形式后进行预约安排，申请者在统一的电子信息平台(Integrated Research Application System，IRAS)提交所有电子版申请材料。该系统开通了电子签名授权，不受理任何纸质材料。同时，在这一系统上除了伦理申请外，还能及时充分地与相关协作方共享信息，包括研究审批相关管理机构，如MHRA、HTA、HFEA、CAG、GTAC、放射性物质顾问委员会(Administration of Radioactive Substances Advisory Committee,ARSAC)[3]以及NHS的研发管理办公室均能及时登陆并进行信息访问。在正式递交伦理申请前需要完成相关的必要审查，如干细胞或基因治疗研究，需要先通过GTAC安全性审查；建立生物样本库的项目，需要先通过HTA的合规性审查等。数据库、样本库的建立可以自愿申请伦理审查，已有近400个数据库和330个样本库的申请获批。另外，在英国的多中心项目伦理审查，由课题负责人统一向HRA提出申请后，仅需要在指定的一个伦理委员会接受审查。累计审理近4万项伦理申请课题中，修改后批准的约占65%，直接批准的占32%，3%未获得批准。

2.3 区域化的组织管理

英国共在13个区域设置了近90家伦理委员会，英格兰地区共在9个区域设置66个伦理委员会，威尔士地区设有7个伦理委员会，苏格兰地区设11个伦理委员会，北爱尔兰地区设有2个伦理委员会。每2个月召开区域的管理会议讨论流程、合作等事宜。每年受理近6 000多个项目申请。每个区域伦理委员会都有指定的主管[4]和主任委员。英国法规要求，每个伦理委员会委员总数不多于18名，包含医疗领域专业委员(expert member)和能代表公众的非医疗领域委员(lay member)，公众委员数不能少于总数的1/3。各伦理委员会的委员招募符合自愿报名、公开公平遴选和任命制度，且全程在系统上可溯源。每位委员任期5年，在同一伦理委员会连任不超过2届。每位委员的责任及要求均在任职通知中写明并签字确认，至少要参加2/3的会议，委员承担审查工作都是志愿行为，并不获得额外报酬。另外，伦理管理与审查部分信息向大众公开，如伦理委员会信息、会议纪要及年度工作总结等在网站公开，以增加伦理审查的透明度。

2.4 多样化的伦理审查形式

法规规定要求自受理之日60天给出审查意见，一般平均40天完成审查。有3种审查类型：(1)会议审查(full meeting review)：各个委员会提前1年确定下一年度的每次面对面会议日期、地点，每年大约10次会议，每月1次，每次会议审查中不超过7个项目。申请者需在不晚于会议前14天递交所有项目审查资料并经过主管[5]审查确认才能上会，参会委员不晚于会议前10天收到会议日程并在网站上审阅相关材料。在会议中，2位主审委员先介绍研究背景及审查意见后，委员对每一个项目进行充分讨论。申请者可以现场到会或远程参加会议，回答委员们的提问。不必汇报研究方案，主要充分沟通研究伦理相关的考量，特别是受试者招募。(2)相称审查(proportionate review)：没有重大伦理问题(no material ethical issue)的项目会被安排接受相称审查，可以是面对面会议或视频会议，也可以是邮件交流等，由指定的分支委员会进行审查，包括至少审查项目半年以上的专业委员、外部委员和伦理委员会事务主管等3名成员并在受理后21日内给出审查意见。分支委员会可以对已批准实施的研究项目，进行跟踪审查，包括非重大的方案变更、严重不良事件审查、持续审查等。(3)快速审查(expedited review)：特殊情况下会考虑进行快速审查，如紧急公共卫生事件或国家利益需求时，加快伦理审批过程能及时启动研究。“新型冠状病毒肺炎”的申请均进行快速审查，在72小时内完成伦理审批。快速审查只能由区域伦理委员会负责人确定，视情况可以指定现有的某一个伦理委员会受理，同时指定至少2个其他委员会的专业委员参与审查，也可以专门成立一个新伦理委员会进行审查，至少包含医疗领域和能代表公众的非医疗领域委员。申请者提供研究中心资质的证明材料，则可以视情况免除对研究中心的评估。

2.5 审查内容关注受试者权益保护及公众参与

伦理审查围绕受试者权益的保护，在审查过程中更关注受试者来源、招募方式，研究信息是否通俗易懂、研究是否尊重研究对象权益，是否有未考虑到的伦理问题等。所有项目都要在提交时说明科学审查的情况，伦理委员会审查时关注是否进行了恰当的科学审查。另外，在递交审查申请时要提供通俗易懂的研究小结(lay summary)，并要求阐述：是否有公众和患者参与(patient and public involvement，PPI)？如何参与到研究中？

另外，对涉及研究数据库、生物样本库研究有相应的审查表格和内容。如研究数据库的建立申请中，要求说明数据库名称、数据监管方、数据库目的、收集的数据类型(数据库中纳入排除标准)等数据库基本信息外，还要陈述如何招募患者以及获得知情同意？如何向患者提供研究成果？如何管理数据库以及信息治理？数据收集表中有哪些可识别信息？如何确保个人信息的隐私保护？数据使用的政策以及采取哪些措施来监测数据库管理？

2.6 伦理审查后的监管

获得批准后的项目应该在12个月内启动并每年递交年度进展报告。如未能启动，需要在首次年度进展报告中说明延迟原因。如果出现紧急安全事件，需要立即电话上报伦理委员会，并在获知3日内发送书面报告。申办者应负责方案违背及其纠正预防措施的落实，轻度违背由申办者自愿决定是否向伦理委员会报告，严重的方案违背必须向伦理委员会及时报告。如果研究过程中风险受益发生了变化并会对试验中的受试者造成影响，则需要主要研究者采取相应的受试者保护措施并向伦理委员会报告。总结报告需在研究结束1年内向伦理委员会递交，包含是否实现研究目标、研究主要发现、结果发表和传播计划以及受试者对研究的反馈等内容。注册申报类药物临床试验的监管需遵循英国、欧盟及国际相应法规，尤其关注非预期安全性事件、严重不良事件等的监测与管理。

3 对中国伦理审查建设的启示

3.1 探索更全面有效的伦理监管体系

在我国，按现行法规，只要获得医疗机构伦理委员会批准，就可以开展研究[9]。国家卫生健康委员会已建立全国统一的伦理委员会登记备案系统。然而，2018年发生在深圳的“基因编辑婴儿”事件引发了全球对基因编辑技术研究和应用可能带来的伦理问题的讨论和争议，更引发了大家担忧“仅靠医疗机构一道防线把关是否能保证充分有效的伦理审查”。集中在北京、上海、广州等部分研究型医院的伦理委员会通过了国内外的伦理认证，伦理审查工作程序规范、能力较高，但它们仅占全国的少数。总体来说，全国各机构的审查能力很不均衡，分级审查制度值得探索。2019年出台的生物医学新技术办法征求意见稿中：“临床研究按照风险等级进行两级管理，中低风险研究项目由省级卫生主管部门审批，高风险研究项目由省级卫生主管部门审核后国务院卫生主管部门审批。”[9]为了有效控制高风险项目的研究风险，设定上级主管部门进行二级伦理审查的行政审批制度也是一条值得探索的途径。

另外，组建专业化的监管机构负责对机构伦理委员会进行评价、考核与监管，上海、深圳均已经制定督导评估指标体系及工作流程，通过组织专家进行伦理审查现场观摩评析形式，对机构伦理委员会的组织和管理、法规及标准操作规程的遵循情况、审查流程和审查质量、跟踪审查的开展情况以及文档记录与保管工作进行评分，以检促建，帮助机构提升伦理审查与管理能力。

我国一直以机构伦理审查委员会的模式常态运行，在高等院校、医疗机构、科研院所等机构内部设立的机构伦理委员会对机构内涉及人的生物医学研究和相关新诊疗技术、医疗活动进行伦理评估、监督。然而，原国家卫生和计划生育委员会发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》只适用于医疗机构[10]。现代医学研究具有跨行业、跨机构的多学科交叉合作特点，高等院校及科研机构，企业为主体的各类研究，特别是基于健康大数据、医学人工智能辅助诊疗方面的研究面临无法可依的局面[11]。同时，我国基于行政隶属关系的政府行业自上而下监管模式，以及监管各部门，如科技部、卫生健康委员会、药品监督管理局等独立、分散、不统一的现状，也使得伦理管理不规范或“被伦理倾销”风险增加。因此，需要探索建立覆盖涉及人的生命科学与生物医学的政策，包括医疗机构、高校、生物企业、研究机构等。

3.2 聚焦做好伦理审查

现在随着医院对研究规范管理和伦理建设关注的持续升温，获得伦理批件成为了研究开展的必要前提。许多伦理委员会不得不面对研究中各种问题与挑战，如前期的科研立项讨论、初始审查中投入很多精力在论证方案的科学性以及合法合规性等、持续审查中不得不进行过程中的质控与现场访查。反而没有精力关注受试者权益直接相关的伦理审查要点，如招募广告、招募渠道、患者安全性等。因此，首先要理顺医疗机构内临床研究管理与伦理审查之间的职责关系。通过梳理临床研究管理委员会和学术委员会、伦理委员会办公室、科研处、法务部门之间的职责分工，由伦理委员会聚焦并围绕受试者权益保护进行充分、有效的伦理审查。其次，从保证审查质量和效率方面，提升自身审查能力是重中之重。需要建章立制，选拔合适的委员和工作人员，并进行阶段性、系统化的培训，使得机构审查走向专业化、职业化、独立化。

3.3 探索多样化的审查形式

在我国现有法规，只有简易审查和会议审查两种形式。伦理审查形式应当与研究风险级别相称。国内外政策监管层面对于不大于最小风险的研究已赋予一定的灵活性，可考虑“简易审查”。一方面，提升审查效率。另一方面，确保伦理委员会和研究者能够真正集中精力保护那些风险较高的研究中涉及的受试者的权益和福利。另外，在英国被广泛应用的相称审查形式，是与研究特点与风险相称的高效审查形式，我国可借鉴并对伦理审查的适用性以及相匹配的审查形式进行探索。

随着区域伦理审查模式开始在我国法规中被提出并兴起和推广，区域伦理委员会可以发挥在审查质量、独立性方面的优势，通过明确“区域”的范围并赋予区域伦理委员会职责，接受委托审查或协作审查，面向医院可审理但经验不足或把握不好的涉及较大风险的研究，如首次进行人体临床试验、细胞免疫治疗、干细胞等研究；或前沿项目如基因编辑技术、新型人工智能研究、生物样本库建立、电子化健康/医疗大数据的深入挖掘等的伦理风险防控。另外，建立多中心项目的协作审查机制，提高专业性和效率[12-14]。如适用于国内药物与医疗器械及诊断试剂的多中心注册临床试验的《临床研究伦理协作审查共识(试行版)》倡议建立联盟机制。对现有的各机构伦理委员会进行整合，成立区域某专业领域的伦理委员会，如肿瘤、心脑血管疾病、消化系统疾病，以及重大风险的生物技术伦理委员会、人工智能伦理委员会等。

(致谢：感谢北京大学医学部张海洪博士在论文写作上提出的意见和帮助。)